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【第三届长征疑难肿瘤论坛】王海涛教授介绍BRCA基因突变泛瘤种的诊疗

2019年05月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年4月14日，“第三届长征疑难肿瘤论坛”在上海国家会展中心洲际酒店隆重召开。本次论坛邀请了全国疑难肿瘤诊治领域专家，围绕新理论、新技术和新药物在疑难肿瘤领域的实际应用，呈现了疑难肿瘤领域最新且改变临床实践的知识与技能。会议期间【肿瘤资讯】特邀天津医科大学第二医院的王海涛教授就BRCA基因突变泛瘤种（BRCAoma）的诊疗进行专访。

王海涛

教授、主任医师、博士研究生导师、医学博士

天津医科大学第二医院肿瘤科主任、放疗科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国民族医药学会精准医学分会副会长
美国临床肿瘤学会会员
天津市医师协会临床精医疗专业委员会副主任委员
天津市中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员
中华医学会天津分会肿瘤学会委员、泌尿学会肿瘤学组副组长
天津市抗癌协会泌尿肿瘤及老年肿瘤专业委员会委员
天津市中西医结合学会肿瘤专业及围术期专业委员会委员

肿瘤中的BRCA基因及HRD通路基因突变

王海涛教授：BRCA实际是一组基因，最早在遗传性乳腺癌中发现BRCA1和BRCA2突变，后来逐渐认识到它们和遗传性乳腺癌、遗传性卵巢癌、遗传性子宫内膜癌，甚至是遗传性消化道肿瘤的发病密切相关，而且这类肿瘤预后较差。随后认识再度有了进展，从BRCA到DNA同源重组缺陷（HRD）基因，包括了一大类与DNA修复密切相关的基因，其作用相当于抑癌基因，突变后抑癌作用丢失，特别容易罹患肿瘤。很多肿瘤，特别是卵巢癌，卵巢癌中50%的浆液性癌与BRCA基因突变以及HRD通路的基因突变相关，其他与之相关的肿瘤还包括三阴性乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等。总之，对肿瘤中的BRCA基因及HRD通路基因改变的认识是一个渐进的过程。

BRCA基因突变泛瘤种治疗的启示意义

王海涛教授：研究表明，BRCA基因胚系突变与前列腺癌发病具有相关性，携带BRCA胚系突变的前列腺癌预后比较差。2015年在《新英格兰医学杂志》发表了著名的TOPARP-A研究，结果表明，转移性去势抵抗性前列腺癌采用PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗，总体人群的客观缓解率（ORR）为32%，而携带 BRCA基因突变患者的ORR高达87.5%，这个结果被BBC新闻称之为前列腺癌靶向治疗的新突破。随后奥拉帕利联合阿比特龙治疗也获得了阳性结果。预计2019年美国FDA将会批准奥拉帕利治疗前列腺癌，奥拉帕利将成为前列腺癌很重要的一种新的靶向治疗药物。

BRCA基因突变泛瘤种治疗的启示意义

王海涛教授：临床实践中医师经常碰到非常难治的肿瘤，包括常见肿瘤的末线治疗、罕见肿瘤、没有标准治疗方案的肿瘤或是患者身体状态特别差、不能耐受常规治疗的肿瘤。这些肿瘤应该怎么治疗？基于分子分型，找到肿瘤发生发展的病因，异病同治，分型而治，有可能给这类肿瘤患者带来新的治疗机会。目前不论哪种实体肿瘤，如果患者存在NTRK融合基因，就可以采用拉罗替尼（larotrectinib）治疗，该药已获美国FDA批准。此外第一个跨癌种获美国FDA批准的免疫治疗药物帕博利珠单抗可以用来治疗不可手术切除的任何类型的实体肿瘤，只要肿瘤存在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷(dMMR)。总之，这类治疗有可能为晚期肿瘤患者带来新的治疗机会。

“BRCAcoma”是一类具有 BRCA突变的肿瘤，美国FDA最先批准奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌的维持治疗，随后批准奥拉帕利治疗BRCA胚系突变的晚期三阴性乳腺癌，今年2月份阿斯利康宣布POLO研究为阳性结果，即恶性程度非常高的BRCA突变的晚期胰腺癌采用奥拉帕利维持治疗，可以明显改善PFS。也就是说，凡是具有BRCA突变的肿瘤都可称为“BRCAcoma”，这类肿瘤对PARP抑制剂治疗反应良好，新的研究还发现，这类肿瘤还可从PARP抑制剂联合治疗中进一步获益，包括联合免疫治疗、联合抗血管生成治疗等。所以，对于终末阶段肿瘤，如果携带BRCA突变，采用PARP抑制剂治疗可能会有意外之喜。

BRCA基因的胚系突变与体细胞突变

王海涛教授：突变可分为胚系突变或体细胞突变。胚系突变与生俱来，遗传自父母，患者身体内的每个细胞都携带这种突变，无论是肿瘤细胞还是正常细胞。体细胞突变则是只有肿瘤细胞才具有的突变。遗传性肿瘤综合征中胚系突变与肿瘤发生密切相关，体细胞突变在肿瘤发生中也很重要，两者相辅相成。肿瘤发生学上有一个很重要的双打击学说，如携带胚系突变的个体，在胚系突变基础上，如果体细胞因外界环境导致另一个等位基因也发生突变，即体突变，这时就会发生肿瘤。卵巢癌中BRCA基因胚系突变居多，但更多肿瘤中还是以BRCA体细胞突变为主。现在认为，PARP抑制剂不仅对BRCA突变卵巢癌的疗效非常好，新的研究显示，PARP抑制剂对没有BRCA突变，甚至是对HRD阴性卵巢癌也有一定治疗效果，这可能源于对HRD的认识和PARP抑制剂作用的认识仍不充分。2017年8月，美国FDA修改适应证，铂敏感卵巢癌不需常规BRCA检测，即可使用奥拉帕利进行维持治疗。需注意其他肿瘤，如三阴性乳腺癌、胰腺癌等，仍是基于BRCA基因突变检测指导治疗。

“第三届长征疑难肿瘤论坛”的召开对肿瘤科医师的意义

王海涛教授：我个人认为“第三届长征疑难肿瘤论坛”召开的意义很重大，因为每个医师临床实践中都会遇到疑难肿瘤，在攻坚克难、为患者带来更多生存机会的同时，医师本身也处于困惑之中，因为没有标准治疗方案可以借鉴，药物超适应证应用缺少指导，因此特别需要平台进行交流与分享。长征疑难肿瘤论坛搭建了很好的学术交流平台，使得有共同理念，想为疑难肿瘤领域做出贡献的医师可以充分的交流。通过这个平台，我们确确实实学习到了最新的进展。我个人还希望能在交流的基础上，提出专家共识，这样可以更好的指导疑难肿瘤的治疗。当然如果想要更深入的进行探讨与学习就要做更多的事情，如数据共享。中国在精准医疗方面存在两个方面的问题，一是中国人自己的遗传学信息数据缺乏，二是缺少数据共享保障机制。希望从国家政府层面能够组织专家做好数据共享工作，这样才能更好的研究中国癌症患者的突变情况和治疗疗效，才能更好的为中国患者服务。

责任编辑：Zack

2019年05月03日

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