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【CDK4/6i学院】内分泌治疗期间进展的HR+晚期乳腺癌治疗分享

2019年06月27日

病例分享：桑蝶北京市朝阳区三环肿瘤医院

点评专家：袁芃中国医学科学院肿瘤医院

乳腺癌为女性发病率第一位的肿瘤，呈逐年上升趋势，严重危害女性健康。3%~8%的乳腺癌患者初诊时即为转移性，即使早期乳腺癌接受规范治疗后也有30%~40%会发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌目前难以治愈，5年生存率仅20%，总体中位生存时间为2~3年。不同分子亚型乳腺癌预后以及对治疗敏感性不尽相同，ER和/或PR阳性Luminal型占70%~80%。NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南建议激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌首选内分泌治疗，没有证据支持此亚型起始采用化疗可以改善包括总生存期（OS）、毒性作用和生活质量（QoL）在内的任何结果。除非伴有内脏危象或证实内分泌抵抗可首选化疗。本文通过回顾两例HR阳性晚期乳腺癌的治疗经过，探讨该类患者的诊疗思路。

桑蝶

肿瘤学硕士、副主任医师

近5年以第一作者在国内外著名杂志发表学术论文15篇，SCI文章2篇，主要研究方向：乳腺癌内科治疗和个体化治疗

病史简介

病例一

患者女性，45岁。

2007年4月，排除手术禁忌后行左乳癌改良根治术。术后病理诊断：乳腺浸润性小叶癌，淋巴结转移0/11，ER(3+)，PR(2+)，HER2(-)，术后行表柔比星+紫杉醇治疗6周期，口服TAM 内分泌治疗1年，因不良反应停药。

2017年4月，患者因“左胸壁肿物”，行肿物扩大切除术，病理会诊：支持乳腺小叶癌复发，ER（80%+），PR(-)， HER2(-)，Ki-67(5%)。术后行放疗，来曲唑+戈舍瑞林治疗11月。

2018年4月，腹部MRI提示肝、骨多发转移。予以哌柏西利125mg qd d1~21，每28天为1周期+氟维司群0.5g+戈舍瑞林3.6mg治疗，间隔2~3个月复查1次（表1）。复查提示肝右后叶两个结节转移瘤均较前缩小，胸椎、肋骨、胸骨多发骨转移瘤部分病灶成骨性反应较前明显，疗效评价为PR（图1、2）。

表1 病例一疗效及不良反应评价指标

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图1 腹部MRI对比图

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图2 2019年2月腹部MRI

病例二

患者女性，38岁。

2013年8月，外院行右乳癌保乳术，病理诊断：右乳导管内癌伴非特殊性浸润癌，肿块约2cm，激素受体阳性，HER2（-），腋窝淋巴结 0/3。术后行蒽环类为主的方案辅助化疗6周期，胸壁局部放疗25次，口服三苯氧胺内分泌治疗4年9个月。

2018年10月，因椎体疼痛行颈椎MRI提示：颈6、胸1锥体异常信号，考虑转移。ECT：多发骨转移。PET/CT：多发骨转移，第1、2胸椎病变侵达椎管内，肝多发转移瘤，大者2.2cm×1.7cm。2018年10月开始，晚期一线治疗予以哌柏西利125mg qd d1~21,每28天为1周期+氟维司群0.5g+戈舍瑞林3.6mg方案治疗。定期复查腹部CT(图3)，提示肝转移明显缩小，多发骨转移瘤大致同前。骨疼痛症状明显减轻，疗效评价PR，2019年3月复查腹部CT提示肿瘤缓解中（表2）。

表2 病例二疗效及不良反应评价指标

表二.png

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图3 腹部CT定期复查对比

大咖点评

袁芃

教授、主任医师、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
北京癌症防治学会理事长

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员

中国抗癌协会康复会专家委员会秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副秘书长、常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

第一例患者，中年女性，2007年诊断左乳癌，分子亚型Luminal型，病理分期T₂N₀M₀，IIA期，术后化疗，辅助内分泌治疗TAM时间仅1年，DFS 10年。2017年出现胸壁局部复发后接受手术放疗及内分泌治疗，11个月后肝、骨转移。在接受哌柏西利+氟维司群+戈舍瑞林作为二线治疗后，病灶缩小，缓解期>1年，生活质量较好。第二例患者，38岁，2013年初次诊断为Luminal型，经规范手术，辅助治疗后，DFS 5年，出现多发骨转移、肝转移，一线治疗方案为哌柏西利+氟维司群+戈舍瑞林，并每月唑来膦酸治疗，目前缓解期>7个月，肿瘤持续缓解中，治疗中出现Ⅰ度白细胞下降，不良反应可耐受。

CDK4/6抑制剂是抗肿瘤的重要靶点，PALOMA-3研究入组激素受体阳性、HER2阴性绝经前/围绝经期或绝经后内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者，前线化疗线数≤1 线。对比哌柏西利联合氟维司群与氟维司群单药治疗的疗效与安全性。结果显示，对于ITT人群，哌柏西利联合氟维司群对比氟维司群单药中位PFS分别为11.2个月和4.6个月（HR=0.497；95%CI，0.398~0.620；P<0.000001），中位OS分别为34.9个月和28个月（HR=0.791；95%CI，0.626~0.999；P=0.0246）。既往内分泌治疗进展的患者（包括AI或TAM），包括正在辅助内分泌治疗后停止辅助治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合氟维司群较单独使用氟维司群可改善PFS（9.2个月vs 3.8个月），OS可延长6.9个月，未达到统计学差异；既往内分泌治疗敏感的患者，哌柏西利联合氟维司群对比氟维司群单药中位OS改善10个月，分别为39.7个月和29.7个月（HR=0.72；95%CI，0.551~0.942；P=0.0081），差异具有统计学意义。

安全性方面：CDK4/6抑制剂常见不良时间（AE）为中性粒细胞减少，但CDK4/6抑制剂导致的中性粒细胞下降者则甚少伴有中性粒细胞缺少性发热，因骨髓抑制中断哌柏西利治疗的患者＜2%，以上病例中性粒细胞下降Ⅱ度，定期予以监测，后恢复正常，毒性反应可接受。

参考文献

1.Chen W,et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014[J]. Chin J Cancer Res,2018,30(1):1-12.

2.Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive,HER2-negative,advanced breast cancer(PALOMA-1/TRIO-18):arandomised phase 2 study [J].Lancet Oncol,2015,16(1):25-35.

3.Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer [J]. N Engl J Med,2016,375(20):1925-1936.

4. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptorpositive,HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy(PALOMA-3):Final analysis of the multicentre,double-blind,phase 3 randomised controlled trial [J].Lancet Oncol,2016,17(4):425-439.