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1+1可能＜2：SBRT联合抗血管生成治疗可显著增加超中央型肺癌致命性出血的发生率

2019年04月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

立体定向放射治疗（SBRT）最早应用于肺癌，到目前SBRT已经发展了近20年，彻底改变了早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。SBRT提供的癌症局部控制和治疗结果接近外科手术，但是治疗相关的死亡风险比手术要低，这样的显著优势让SBRT的适应证不断扩大。但当与抗血管生成治疗联合应用时，其有效性与安全性尚不可知。最近美国纪念斯隆凯特林癌症中心的一项研究聚焦于该联合方案的安全性，研究结果发表于JAMA Oncology。

背景

在肺癌治疗中，SBRT是一种有效且安全性较高的方法，但据报道，肺中央区SBRT的毒性反应发生率较高。肿瘤位置接近近端支气管树（PBT）或食管时，被称作超中央型肺癌。罹患超中央型肺癌的人群接受SBRT时可能出现较高的毒性作用。有学者认为，抗血管生成药物（AAA）可能会增强其他身体部位的SBRT毒性作用。本文回顾性分析了超中央型肺癌接受SBRT治疗的毒性效应，并将接受AAA治疗人群作为观察重点。

方法

主要研究对象为肿瘤位置与PBT相邻或计划靶区(PTV)与食管重叠的接受SBRT的肺癌患者。患者接受5次、8次或15次的图像引导放疗，生物有效剂量为84 Gy或更高。主要终点是放疗相关的毒性效应，采用Kaplan-Meier方法评估发生3级或更高毒性效应患者的生存率，使用累积发病率分析来评估AAA与致命性出血事件的相关性，双侧P ＜0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究共纳入88例患者（男性39例，女性49例，中位年龄为74岁），53例（60％）为原发性或局部复发肺癌，35例存在肺转移。大多数患者（n= 76）的肿瘤与PBT相邻，23例PTV与食管重叠。在接受SBRT的90天内，9例患者（10％）接受AAA（贝伐珠单抗、帕唑帕尼或雷莫芦单抗），使用AAA与SBRT开始之间的中位间隔时间为30天（范围1~87天）。9例患者在SBRT结束后接受AAA治疗的中位间隔时间为29天（范围1~230天）。存活患者的中位随访时间为19.6个月。

19例患者（22％）出现3级或更高级别的毒性反应。10例患者（11％）出现可能与SBRT相关的致命事件，其中6例出现致命性肺出血（表1），这6例患者中有4例在SBRT后30天内接受了AAA治疗。与未接受AAA的患者相比，接受AAA治疗的患者发生致命性肺出血的概率显著更高（HR=16.9，95％CI 3.2％~88.8％，P＜0.001；图1）。所有患者中共6例在SBRT之前或之后超过90天接受AAA治疗，无致命出血发生。其他4例与SBRT相关的死亡归因于放射性肺炎，2例患者出现气管食管瘘，2例患者的PTV与食管重叠，1例患者在SBRT前后接受贝伐珠单抗治疗。3级或更高级别毒性患者的1年生存率为78.1％。

表1 SBRT相关性致死性肺出血患者的临床特征

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图1 在接受SBRT治疗的肺癌患者中，AAA的应用显著增加了致死性出血的发生风险

讨论

对超中央型肺癌而言，局部治疗至关重要，因为一旦出现疾病进展，可能导致气道阻塞或出血。然而由于肿瘤位置靠近中央气道和纵隔，通过手术或射频消融治疗极具挑战性。非侵入性局部治疗（如SBRT）的可行性和安全性值得探究，据我们所知，该研究为超中央型肺癌SBRT的最大样本量的研究。

本研究中3级或更高级别毒性反应（19/88，22％）和致命毒性事件（10/88，11％）的发生率比较高，表明该类型肺癌接受SBRT和AAA治疗后发生3级或更高级别毒性反应的风险增高。但既往一些SBRT研究认为超中央型肺癌接受SBRT不增加相关风险，导致这种研究结论差异的可能原因为超中央型肺癌的定义不同，以及既往研究可能采用了生物有效剂量较低的治疗方案。

本研究中，最重要的发现是AAA与致命性出血的相关性。最近一项研究报道了超中央型非小细胞肺癌患者的致命性出血率很高，但没有发现相关危险因素。在本次系列研究中，SBRT和AAA治疗间隔时间较短（＜30天）的患者中，仅有2例未发生致命性出血事件，这种相关性具有统计学意义。抗血管生成治疗不适用于早期肺癌，但常用于寡转移肺癌，未来可能增加为肺SBRT的适应证。虽然本研究为一项回顾性分析，但研究结果表明AAA与SBRT同时应用可增加相关毒性作用的发生风险。因此，研究者建议在超中央型肺癌的治疗中应避免这种组合。

参考文献

Wang C, Rimner A, Gelblum DY, et al: Analysis of Toxic Effects With Antiangiogenic Agents Plus Stereotactic Body Radiation in Ultracentral Lung Tumors. JAMA Oncol, 2019

责任编辑：肿瘤资讯-Elena

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AAA与SBRT同时应用可增加相关毒性作用的发生风险。因此，在超中央型肺癌的治疗中应避免这种组合