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【中国好声音】未来已来!北肿朱军教授团队领衔改造CAR-T疗法,有望跳出“致命毒性圈”

2019年04月23日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是一种肿瘤免疫治疗的重要手段,对B细胞恶性肿瘤的有效性已得到证实,并且目前已有抗CD19 CAR-T产品获批上市用于治疗血液肿瘤,但治疗期间出现的严重不良反应(严重的细胞因子释放综合征、神经系统毒性)也一直是亟待破解的难题。今日(2019年4月23日),北京大学肿瘤医院的朱军教授团队与南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作在Nature Medicine上报道了经改造的新的抗CD19 CAR分子(CD19-BBz[86])——CD19-BBz(86) CAR-T细胞具有良好的疗效,并且不会引起严重的细胞因子释放综合征和神经毒性。

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朱军
主任医师,教授,博士生导师

现任职北京肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
CSCO淋巴瘤联盟候任主席
CSCO执委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国抗淋巴瘤联盟主任委员
CACA靶向治疗专业委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会副主任委员
北京希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委等职务
《中国医院用药与评价》杂志编委会副主任
《淋巴瘤.白血病》杂志编委

背景

近年来,CAR-T治疗以出色的临床数据博足肿瘤领域眼球,尤其是在血液肿瘤领域。随着有效性和安全性的提高,当前CAR-T治疗的开发已逐渐步入正轨。CAR-T治疗是一个全新的、正在发展的细胞免疫治疗方法,尚未达到理想中的完美程度,治疗中存在一些值得关注的不良事件,如严重的细胞因子释放综合征、神经系统毒性等。为了既能保证疗效、也能进一步减少这些较严重的毒副作用,研究人员始终致力于改进CAR-T结构,以寻找更优化的CAR-T细胞。

方法 

研究人员以CD19-BBz CAR (CD19-BBz[71])原型为基础,通过改变其中CD8α胞内和胞外序列产生了几种新的CD19-BBz变体(图1)。通过体外实验,研究人员发现与CD19-BBz(71) CAR-T细胞相比, CD19-BBz(86)的CAR-T细胞会产生更少的严重副作用,并且对CD19+肿瘤细胞的细胞杀伤能力并未减弱。

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图1 抗CD19 CAR 设计机构示意图 

随后,研究人员通过SCID-beige小鼠肿瘤模型发现,与CD19-BBz(71) CAR-T细胞相比,CD19-BBz(86) CAR-T细胞未引起小鼠发生细胞因子释放综合征。基于这个背景,研究人员开展了一项CD19-BBz(86) CAR-T治疗难治性B细胞淋巴瘤患者的I期临床试验。 

结果 

该试验共招募了26例患者,其中25例接受了试验治疗。接受低剂量CD19-BBz(86) CAR-T细胞治疗的6例患者中有3例产生了治疗效果,接受中剂量CD19-BBz(86) CAR-T细胞治疗的8例患者中有4例获得了部分缓解,接受高剂量组CD19-BBz(86) CAR-T细胞治疗的 11例患者中有6例(54.5%)获得了完全缓解(图2)。安全性方面,在所有的25例接受CD19-BBz(86) CAR-T细胞治疗的患者中,未观察到评分大于1的细胞因子释放综合征,并且没有患者出现神经毒性损伤的表现。经检测,接受CD19-BBz(86) CAR-T治疗患者血清中细胞因子和免疫调节分子如IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A、IL-2、IL-15、IL-5、IL-12 p70、 IL-1β和C反应蛋白均保持在较低的水平。对于完全或部分缓解的患者,其血清中T细胞效应蛋白颗粒酶A和颗粒酶B的浓度高于继续进展的患者。

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图2 CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法治疗效果示意图

总体而言,无患者需要通过药物治疗来缓解副作用,与现有CAR-T治疗相比,该研究取得的积极成果振奋人心。

结论

该研究证明了CD19-BBz(86) CAR-T细胞对治疗难治性B细胞淋巴瘤具有较好效果,同时也不会引起严重的细胞因子释放综合征和神经毒性。虽然该研究纳入的患者数较少,但研究人员表示早期数据极具潜力,有望带来更为安全的CAR-T治疗。未来需进一步探明这种设计能够降低毒性的机理。

参考文献

Zhitao Ying, Xue F. Huang, Xiaoyu Xiang. et al.A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0421-7

责任编辑:Amiee


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评论
2019年05月03日
麦瑞
歙县人民医院 | 肿瘤内科
免疫治疗方兴未艾
2019年04月23日
Autumn-D
北京大学肿瘤医院 | 肿瘤科
厉害了👍
2019年04月23日
あんりん
河北大学附属医院 | 肿瘤内科
👍