对于EGFR-TKI一线治疗耐药后，T790M突变阴性的EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，化疗仍是标准治疗，对于这类患者，目前尚无标准的三线治疗方案。既往有一些关于二线化疗进展后，三线治疗采用EGFR-TKI再挑战的初步数据，但多为回顾性分析。鉴于此，东部战区总医院的宋勇教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头开展了中国首个前瞻性EGFR-TKI再挑战临床试验——CTONG 1304研究。研究结果于2017年ASCO大会上首次公布，并于近日在American Journal of Clinical Oncology杂志上正式发表。【肿瘤资讯】为大家呈现详细研究结果，并特邀主要研究者之一的宋勇教授对研究进行深度解读。
CTONG 1304研究介绍
研究设计
CTONG1304研究是一项多中心、单臂Ⅱ期研究，也是首个EGFR-TKI再挑战的前瞻性研究。纳入一线吉非替尼治疗耐药、二线化疗进展后的NSCLC患者，三线使用吉非替尼再挑战。主要入组标准包括：①携带EGFR敏感突变，一线吉非替尼治疗有获益（PFS≥6个月），二线化疗（含铂双药≥4个周期）；②ECOG PS评分0～2分③≥1个可测量病灶；④排除使用过VEGF、VEGFR或EGFR为靶点的其他药物（包括吉非替尼之外的所有EGFR-TKI）。所有入组患者接受吉非替尼250mg/d治疗直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。同时在研究中，收集患者基线、每次随访时的血浆标本，采用ddPCR动态检测EGFR突变状态（直至疾病进展）。主要研究终点为8周时的疾病控制率（DCR，RECIST 1.1评价标准），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存时间（OS）和安全性。
主要研究结果
1.从2014年3月至2016年5月，全国7个中心共入组46例Ⅳ期NSCLC患者，43例患者纳入最终分析（腺癌42例，鳞癌1例）。在第8周随访时，对主要研究终点进行评估，吉非替尼再挑战的DCR高达69.8%（95%CI 49.87%～74.91%）。次要研究终点分析，所有患者的ORR为4.7%，中位PFS为4.4个月（图1A），中位总生存时间达10.3个月（图1B）。
图1. 研究的PFS和OS结果
相比之前的一些回顾性研究，这一前瞻性研究的疗效相对更好，可能的原因是本研究入组时要求患者二线至少接受过≥4个周期化疗。这一入组条件可以达到两个目的：一方面，通过化疗来杀灭更多EGFR-TKI耐药的细胞，另一方面，使得两次EGFR-TKI治疗的间隔时间更长。结合这一研究的结果，提示EGFR-TKI再挑战要想取得更好的疗效，应该在首次EGFR-TKI治疗时取得较长的PFS，此外，在无TKI治疗间期需要接受更多周期的化疗。
2.研究过程中动态监测患者的EGFR突变状态，基线血浆检测结果显示（图2A）：11例（25.6%）患者同时有EGFR 19del/L858R和T790M突变；14例（32.6%）仅合并19del或L858R突变；剩余18例（41.9%）患者未检测到EGFR突变。吉非替尼再挑战后，在PD或PD前进行EGFR检测，T790M突变阳性患者的比例从基线的25.6%提高到53.5%（P=0.0081，图2B）。
图2.EGFR基因突变的动态变化
研究基线时仅25.6%的患者检测到T790M突变，低于既往报道第一代TKI耐药后50～60%的T790M突变率。出现这一现象的可能原因有2个：第一，研究采用血浆标本来检测EGFR突变，而血浆标本检测的敏感性低于组织标本。第二，二线化疗可能会杀灭一些T790M突变阳性的肿瘤细胞。
研究中更值得关注的是，在三线接受吉非替尼治疗后，T790M突变阳性的患者比例显著增加，这一现象具有重要的临床意义，意味着这些患者在三线使用吉非替尼再挑战后，后续仍有机会序贯使用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。
3.对比T790M突变阳性患者，T790M阴性患者取得更高的DCR（78.1% vs 45.5%，P=0.0418；表1）。同时T790M阴性患者有更长的PFS和OS：中位PFS分别为4.7个月和2.0个月（HR=0.25，95%CI 0.11～0.57，P=0.0009；图3A）；中位OS分别为15.2个月和7.7个月（HR=0.28，95%CI 0.10～0.77，P=0.0132；图3B）。T790M突变阴性的患者在DCR、PFS及OS上都有显著获益。同时研究者还发现，基线EGFR敏感突变的丰度与PFS (r=-0.4396,P=0.0032)和OS(r=-0.3630,P=0.0167)均呈负相关（图4）。EGFR突变丰度越低，疗效相对越好。
表1.T790M突变阴性和阳性患者的疗效对比
图3.T790M突变阴性和阳性患者的PFS和OS对比
本次前瞻性探索性分析确认了采用血浆动态检测耐药突变出现的临床意义，同时也证实了T790M突变在预测吉非替尼再挑战疗效上的价值：相比于T790M突变阴性的患者，T790M阳性患者的DCR更低，生存期更短，即T790M突变阳性与吉非替尼再挑战治疗的疗效呈负相关。同时本研究也再次证实了血浆基因检测在预测EGFR-TKI再挑战治疗疗效上的价值。
图4. EGFR突变丰度和PFS、OS的关系
4.研究中共有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到29.7个月，EGFR-TKI再挑战在这些患者身上取得了显著的疗效。对这些患者的临床特征分析发现（表2），这8例患者均是非吸烟者，除1例患者接受了吉西他滨联合铂类治疗以外，其余患者二线均接受了培美曲塞联合铂类治疗。同时更有意思的是，这些患者中仅3例在基线血浆中检测到EGFR突变。后续还需要进行更多的研究，进一步探索这些患者在三线EGFR-TKI再挑战中取得较长PFS的原因。
表2.PFS≥9个月患者的临床特征
5.吉非替尼三线治疗再挑战的安全性与既往报道类似，且治疗后总的生活质量评分和各个维度评分均有改善。
研究结论
CTONG 1304研究结果显示，一线EGFR-TKI治疗后进展的患者，可以尝试接受EGFR-TKI再挑战，对于临床耐药的亚裔患者，EGFR-TKI再挑战可以作为潜在的挽救治疗手段之一。尤其是一线EGFR-TKI耐药后T790M突变阴性的患者，接受二线化疗后，行EGFR-TKI再挑战获益更多。此外，在后线治疗时评估EGFR突变情况，可以帮助我们发现那些可能从新型治疗策略中获益的患者。
宋勇教授深度解读
东部战区总医院呼吸内科主任，肺癌综合诊治中心主任
南京大学呼吸病学研究所所长
南京大学、南京医科大学、南方医科大学、第二军医大学博士及硕士研究生导师 ，东部战区总医院博士后导师
全军呼吸内科专业委员会副主任委员
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
中华医学会呼吸病学分会全国委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
肺癌MDT专家委员会副组长
国际肺癌研究组织（IASLC）委员
中央军委保健委员会会诊专家
Translational lung cancer research（ESCI, PubMed收录）主编，Journal of Thoracic Disease（SCI）和Military Medical Research（PubMed收录）编委，以及《医学研究生学报》《中国肺癌杂志》《中华肺部疾病杂志》《中华医学杂志》等多本杂志的副主编和编委
研究的背景和初衷
宋勇教授：在每位研究者的努力下，CTONG 1304研究从启动直至文章成功发表，历时5年有余。这是一项Ⅱ期、多中心、前瞻性的单臂研究，旨在探索EGFR突变NSCLC患者在一线TKI耐药、二线化疗失败后，能否继续使用第一代TKI再挑战。2013年设计这一研究时，第二代和第三代EGFR-TKI均未上市，EGFR突变患者耐药后唯一有效的治疗策略是化疗，但二线化疗的PFS相对较短，化疗进展后患者无药可用。一些回顾性研究和个案报道提示，对于这类患者，接受第一代TKI再挑战对部分患者可能有效。因此，我们设计了这一前瞻性多中心研究，探索EGFR-TKI再挑战的疗效。
研究结果解读
宋勇教授：研究结果显示，8周的DCR接近70%，全组人群的PFS 为4.4个月，其中8例患者的PFS超过9个月。更鼓舞人心的是，研究的OS达到10.3个月，达到了研究终点，EGFR-TKI再挑战不仅改善了病人的PFS，同时延长了OS。液体活检发现了几点有意思的现象：第一，三线治疗后的T790M突变阳性率达到了53.5%，这些病人有机会从奥希替尼的序贯治疗中获益的；第二，无论是从DCR、PFS和OS而言，T790M突变阴性的患者要比T790M阳性的患者获益更多。总体而言，这一研究告诉我们，三线EGFR-TKI再挑战，的确可以给部分患者带来生存获益。
该研究的临床意义
宋勇教授：在第三代TKI未上市之前，这一研究结果对部分病人而言，是一个非常好的消息，再挑战使得部分病人的生存被延长，生活质量得以维持。今天，第三代TKI已经上市，CTONG 1304研究结果是否还有意义？答案是肯定的。
首先，再挑战是EGFR突变阳性NSCLC患者全程管理中较为重要的环节。当前，第一代EGFR-TKI耐药后只有50%左右的患者会出现T790M突变，而一线治疗耐药后未出现T790M突变的患者，二线治疗无法使用奥希替尼。二线治疗采用化疗进展后，应用第一代EGFR-TKI再挑战是非常好的一种治疗选择，具有重要的临床意义。
第二，第三代EGFR-TKI奥希替尼相较第一代EGFT-TKI在一线治疗中具有显著的疗效优势，当前已成为新的一线标准治疗，在不考虑经济因素的情况下，应当作为一线治疗的优先推荐。而对于之前没有机会使用奥希替尼，选择了吉非替尼治疗的患者而言，这个研究对于患者后续的治疗策略选择具有非常好的参考意义。
第三，在EGFR和ALK阳性患者的全程管理中，我们都观察到了有趣的“轮回”现象。即患者经历多线TKI治疗后，又会对之前耐药的TKI重新敏感。因而，TKI再挑战，是驱动基因阳性晚期NSCLC患者全程管理的重要组成部分。
最后，希望CTONG 1304研究的结果能够为其他临床研究和真实世界临床实践中起到更多借鉴作用。这项研究告诉我们，这种方式治疗模式的探索，不仅可行，同时安全有效。
Song Y,Wu YL,Cao LJ,et al.Efficacy and safety of gefitinib as third-line treatment in NSCLC patients with activating EGFR mutations treated with first-line gefitinib followed by second-line chemotherapy:a single-arm, prospective,multicenter phase Ⅱ Study(RE-CHALLENGE,CTONG1304)[J/OL].Am J Clin Oncol,2019.
苏公网安备32059002004080号
