2019年AACR会议于当地时间3月29日-4月3日在美国亚特兰大盛大开幕，今年会议的主题是“Integrative Cancer Science • Global Impact • Individualized Patient Care”。会议火热进行，各项重磅研究相继公布，帕博利珠单抗多项研究荣登2019 AACR。2016年，基于KEYNOTE-024帕博利珠单抗单药获批在美国上市用于PD-L1 TPS ≥50%的一线治疗，但帕博利珠单抗单药在真实世界的疗效如何呢？2019 AACR上公布了一项美国真实世界的研究，【肿瘤资讯】带你走进AACR，一探究竟。
本研究为一项回顾性研究，回顾性搜集、分析Flatiron Health全国代表性数据库电子健康记录（EHR）数据。患者纳入标准为：年龄≥18岁的成年患者；经组织学确认为 IV期非小细胞肺癌（NSCLC）；PD-L1 TPS ≥50%；无文件记录的EGFR/ALK突变；ECOG PS评分在0-1分；2016年12月1日后接受帕博利珠单抗治疗。研究分成2个队列，分别是HER队列和Spotlight队列。HER队列纳入2016年10月24日至2018年5月31接受一线帕博利珠单抗治疗的患者，Spotlight队列纳入的为2016年12月1日到2017年11月30日接受一线帕博利珠单抗治疗的患者。研究终点包括总生存（OS）、真实世界进展（rwP）、真实世界肿瘤反应（rwTR）、停止帕博利珠单抗治疗原因以及接下来系统治疗方式包括哪些。
图1 患者选择流程图
HER队列纳入了362例患者，Spotlight队列纳入了186例患者，两个真实世界队列患者基线特征基本相似，除了Spotlight队列男性患者更少以及更少的PS评分为1分的患者。两个队列患者基线特征如表1。
表1 患者基线特征
HER队列和Spotlight队列患者的中位随访时间分别为9.7（95% CI 0.1~24.7）个月和7.7（95% CI 0.1~17.5）个月；两组达到OS终点事件的人数分别为149（41%）和62（33%），中位的OS分别为21.1（95% CI 15.3~NR）个月（图2）和NR（95% CI 15.1~NR）个月（图3）。Spotlight队列患者的中位无进展生存为7.0 （95% CI 5.6~8.4）（图4）。
图2. HER队列患者的总生存
图3. Spotlight队列患者的总生存
图.4 Spotlight队列患者的无进展生存
HER队列和Spotlight队列两组患者6个月和12个月的生存率分别为 74（95% CI 69~ 78）和61（95% CI 56~66）、74（95% CI 67~80）和64（95% CI 55~71）。其他患者患者生存数据如表2所示。
表2. 真实世界中接受一线帕博利珠单抗治疗的患者结局
在Spotlight队列，有93位（50%）的患者终止帕博利珠单抗治疗，原因包括进展（42，45%）、治疗相关不良反应事件（22，24%）、疾病相关症状（与治疗无关）（17，18%）、患者要求4（4%）、经济原因（1，1%）以及其他原因（13，14%）和未知原因（0），并且每个患者能有一个以上的的原因（表3）。
表3. Spotlight队列患者终止帕博利珠单抗的原因
患者在终止帕博利珠单抗一线治疗后，接下来接受的系统治疗方式如表4所示。
表4. 患者终止帕博利珠单抗治疗后接下来采用的系统治疗方式
结论
1. 在美国肿瘤治疗真实世界中，PD-L1 TPS ≥50%晚期NSCLC接受一线帕博利珠单抗治疗患者的年龄较临床试验更大，并且有更少的男性患者；
2. 真实世界中患者获益（OS、rwPFS、rwTR）和III期临床研究的结果基本一致，也进一步证实了帕博利珠单抗在真实世界的有效性；
3. 疾病进展是真实世界中停药的最常见原因；
截止数据搜集日期之前，Spotlight队列有24%的患者二线采用的系统治疗方式为铂类为基础的化疗。
KEYNOTE-024研究回顾
KEYNOTE-024研究是一项国际化、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，评估了帕博利珠单抗（pembrolizumab）和铂类为基础的化疗用于未经治PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为50%以上且无EGFR突变或ALK易位的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在第二次中期分析时，中位随访11.2个月时，与化疗组相比，帕博利珠单抗明显改善患者的无进展生存期（PFS；HR 0.50; 95% CI, 0.37～0.68；单侧P=0.001）和总生存期（OS；HR 0.60；95% CI, 0.41～0.89；单侧P= 0.005）。两组均未达到中位OS。
中位随访25.2个月时，研究者再次更新了OS分析数据、疗效和安全性。研究者还公布了从化疗交叉到帕博利珠单抗治疗的结果，并分析了交叉治疗存在的潜在偏差，研究结果于2018年发表在Journal of Clinical Oncology杂志。
研究入组来自16个国家142个地区的305例患者，随机接受帕博利珠单抗（n=154）或化疗（n=151）。截至2017年7月10日，中位随访时间为25.2个月，235例患者已停止最初设计的研究治疗。帕博利珠单抗组和化疗组的中位治疗时间分别为7.9个月和3.5个月。化疗组中82例患者进行了交叉治疗，交叉至帕博利珠单抗治疗。另外15例患者接受了交叉治疗之外的PD-1单抗治疗，交叉治疗的比率为65.1%（97/149）。
接受帕博利珠单抗交叉治疗患者的中位治疗持续时间为3.9个月。中止治疗后，帕博利珠单抗组中有56例患者继续接受一种或多种序贯治疗，包括手术治疗、放射治疗、化疗和免疫治疗。
进行本次分析时，169例患者死亡，帕博利珠单抗组和化疗组分别为73例和96例，两组患者的中位OS分别为30个月和14.2个月（HR=0.63；95%CI,[s1] 0.47～0.86;单侧近似P=0.002），12个月时，两组患者的总生存率分别为70.3%和54.8%，24个月的总生存率分别为51.5%和34.5%（图1），在所有亚组中，与化疗组相比，均观察到帕博利珠单抗使患者获益（图2）。
图1. OS分析图
图2. 各亚组OS分析图
82例接受交叉治疗帕博利珠单抗患者的ORR为20.7%，19例（23.2%）患者疾病稳定，中位应答时间为2个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（图3）。
图3.交叉治疗组缓解持续时间分析
随机分配接受化疗的77例患者符合两阶段分析中第一阶段的预先规定的纳入标准（除非疾病进展，否则不停止进行化疗，进展时ECOG PS为0或1）。由于疾病进展，只有77例患者进行了交叉治疗。其中有63例患者在研究过程中交叉至帕博利珠单抗治疗；14例患者没有进行交叉治疗，其中有4例患者接受了其他PD-1单抗治疗。预计加速因子为4.00，表明与未经调整的结果相比，化疗组疾病进展后的生存期减少了75%，导致调整后的中位OS为8.7个月。
在第二阶段，化疗组调整后的OS与帕博利珠单抗组观察到的OS相比，调整后的HR为0.49（95% CI,0.34～0.69）(图5）。采用RPSFT和IPCW方法也得到相似的结果；RPSFT调整后的中位OS为11.8个月（95% CI，8.7个月～NR; 调整后HR=0.52; 95% CI, 0.33～0.75），IPCW调整后的OS为11.8个月（95% CI，8.7～21.3个月；调整后HR=0.52；95% CI,0.33～0.80）。
图5. 二阶段交叉试验OS分析图
在KEYNOTE-024的更新分析中，与基于铂类的化疗相比，帕博利珠单抗作为晚期NSCLC患者（PD-L1 TPS≥50%）的一线治疗，仍然使患者OS明显获益（HR，0.63；95%CI，0.47～0.86；近似P=0.002）。
在第二次中期分析中,虽然化疗组交叉治疗至帕博利珠单抗组，但仍能观察到OS的显著改善，随机分配至帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为30个月和14.2个月。这一结果优于使用铂类为基础的化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。交叉治疗研究显示，帕博利珠单抗作为二线治疗也显示出临床获益，ORR为20.7%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。
研究结果进一步支持帕博利珠单抗可作为无EGFR/ALK突变且PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的一线治疗方案。
苏公网安备32059002004080号
