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周谦君教授：叶酸受体阳性循环肿瘤细胞可作为未定性肺结节的独立预测指标之一

2019年09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前研究显示，非侵袭性肺腺癌可以从有限肺切除中获益。然而，在临床实践中，缺乏有效的手段识别术前肺肿瘤的侵袭性与否，同时现有的影像学等手段很难评估肺结节的良恶性。近日，上海市胸科医院的周谦君教授团队在《柳叶刀》子刊EBioMedicine杂志发表最新研究成果，通过对叶酸受体阳性循环肿瘤细胞联合肿瘤直径的相关分析，可以有效识别术前肺部小结节的侵袭性。【肿瘤资讯】有幸邀请到周谦君教授对该项研究进行解读。

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“叶酸受体阳性循环肿瘤细胞在不确定肺结节临床治疗中的价值”的研究背景、取得的成果以及研究设计的初衷

周谦君教授：廖美琳教授先前提出想法，既往认为循环肿瘤细胞（CTC）一般在中晚期患者中出现，那么在肿瘤早期是否也会出现。临床中部分肺癌患者在很早时并出现了转移，目前常用的癌症检测指标如癌胚抗原（CEA）等，在灵敏度上存在缺陷，对早期肿瘤不能很好的进行判断。肺癌的治疗要提高疗效，还是在于早诊断早治疗，目前影像学的筛查能够发现肺部早期的小结节，但如何采取合理有效的策略来跟踪这些未明性质的结节，以及选择合适的治疗时机，目前的肿瘤指标还无法到达，因此我们需要更加灵敏、更加特异、更加有效，能够指导临床进行早期诊断、早期治疗的生物标记物或标准，做出最合理的治疗选择。

研究设计旨在通过更灵敏的方法来识别CT发现的、未定性的3cm以下肺部小结节。推而广之，能否通过一种更灵敏的检测方法进一步探索2cm以下小结节，从而指导临床实践，正确识别哪一类患者适合亚肺叶切除，哪一部分患者适合肺叶切除。目前而言，CT筛查所识别的肺部病变主要是根据病变大小进行区分，而小结节在影像学上的表现往往并不典型。此外，传统的肿瘤标记物如CEA、CK19等，对于转移性、体积较大肿瘤的鉴别具备一定优势，而对于早期肿瘤的鉴别诊断敏感度较低。

目前研究认为，在疾病中晚期，肿瘤细胞会从肿瘤组织脱落，并且随着新生血管进入循环系统，最终定植于其他器官。本研究假设在疾病早期，某些微小肿瘤会发生跳跃性的生物学行为，而并不是遵循从原位癌到微浸润再到转移的疾病发生发展的自然规律。既往有数项针对叶酸受体阳性肿瘤细胞的相关研究，但多数研究都集中于中晚期，很少会涉及疾病早期研究。对于晚期患者而言，评估肿瘤疗效的方法有多种，包括CT、血清标志物CEA等检查，然而，上述评估方式在疾病早期中的角色如何还有待于进一步研究证实。此外，上述研究中病变仅仅是依靠影像学证实，并无病理学诊断。

我们的这项研究有两个特色，一是在术前可以得到循环肿瘤细胞(CTC)值，在一定程度上可以反映肿瘤负荷情况。此外，所有病例均得到明确的病理学诊断。

本研究对临床实践的指导意义

周谦君教授：本研究是一项比较新颖并且非常实用的研究。研究发现，对于3cm以内的小结节而言，叶酸受体阳性CTC与肿瘤直径一样可以作为小结节是否为浸润性肺癌的独立预测指标。如果在CT检查发现肺部阴影的同时，加以CTC检测，对于判断肺部小结节是否为浸润性肿瘤有重要的提示作用。对于浸润性肿瘤而言，有立即行手术治疗的指征和必要性，这也是该研究的第一个目的。第二点，对于小于2cm的小结节而言，临床实践证实50%～70%上述小结节为肺腺癌，这是非常庞达的一个治疗群体。在这一部分患者中，CTC检测结合肿瘤直径大小可以用来鉴别肿瘤的浸润与非浸润可能。在某些情况下，医生很难给小于2cm的小结节做出明确诊断。结合肿瘤直径大小和CTC两个指标，对于术前诊断2cm以内的肺癌，敏感度可以达到63.3%～81%，而特异度可以达到71%～89%。此外，在区分肺部良恶性肿瘤上面，本研究结果显示，CTC单独应用的敏感度达到80%左右，特异度在78%左右。

孤立性肺结节的临床处理策略、生物标记物预测研究现状以及未来的研究方向

周谦君教授：CT是目前诊断肺部小结节的常用影像学手段，对于比较小、尤其是1cm以下的结节而言，诸如分叶、毛刺、胸膜凹陷征等，CT检查实用性和精确性相对较低，很难评估结节的良恶性。此外，在何种情况以及程度下才需要手术，这是临床医生或者从事肺癌研究的医生迫切想知道的一个问题。在临床工作中，常用的血清学检测指标，包括CEA、细胞角蛋白等，对于早期诊断来说其敏感度和特异度相对较差。上述指标的明显升高往往提示疾病处于中晚期，这对于提高肺癌早期诊断以及及早治疗干预帮助甚微。

大部分肺腺癌细胞叶酸受体表达阳性，通过对受体标记的一段核苷酸进行PCR扩增，可以达到定量的作用。就目前而言，CTC、ctDNA、外泌体等均是研究的热点。由于相关研究需要的样本量较大，而脱落的CTC量微乎其微，亟需将临床和科研有机结合，通过进行一些大规模的转化性研究和对病人的长期随访，最终得出更加精确、有效的结论。相信在不久的将来，会有更加高级、更加精确的、基于全基因组测序的检测手段和方法出现，真正解决临床所需，造福广大肺癌患者。

责任编辑：Zack

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