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CDK4/6抑制剂：改变乳腺癌治疗进程

2019年03月31日

撰稿：刘彩刚教授牛楠主治医师

来源：肿瘤资讯

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第16届圣加伦（St.Gallen）国际乳腺癌会议于2019年3月20日在“世界音乐之都”维也纳如期召开。大会云集了来自世界各地的乳腺癌专家，笔者有幸来到美丽的多瑙河畔参加本次会议。乳腺癌是严重威胁女性健康的疾病之一，是当今中国女性最常见的癌症。我国女性每年乳腺癌发病率居全球第2位，仅次于美国。尽管乳腺癌患者的总体5年生存率已经上升到90%，但复发转移后5年生存率仅为25%。随着我们对肿瘤细胞信号通路的了解日趋完善，精准靶向治疗无疑是本届会议的一大热点话题。说到靶向治疗，就不得不提到近些年大热的明星靶点药物CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂在本次会议中备受瞩目。大会报道了多项针对晚期转移性乳腺癌的临床试验以及正在进行的（新）辅助临床实验，探讨了CDK4/6抑制剂的疗效、安全性及生物标记物等相关问题。今天笔者将结合会议内容带大家共同梳理CDK4/6抑制剂的“前世今生”。

刘彩刚

教授

辽宁特聘教授
中国医科大学盛京医院乳腺中心主任
中国医师协会乳腺疾病诊治培训基地负责人
中国细胞生物学学会组织重建与微无创治疗分会主任委员
中国性学会乳腺分会副主任委员

牛楠

主治医师

中国医科大学盛京医院乳腺中心主治医师
辽宁省生命关怀协会肿瘤分会委员
辽宁省生物治疗学会肿瘤微创治疗与组织重建学会委员
辽宁省生命关怀协会营养学分会委员

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CDK4/6抑制剂是一种新型的选择性药物，其在G1期诱导细胞周期阻滞以阻止肿瘤进展，对包括乳腺癌在内的多种肿瘤治疗有效。CDK4/6抑制剂的发现具有里程碑意义。2001年，3位科学家因对细胞周期的关键因子（CDK和Cyclin）的研究获得当年的诺贝尔生理学及医学奖。目前已经批准上市的选择性CDK4/6抑制剂为第3代CDK4/6抑制剂，包括哌柏西利（Palbociclib）、Ribociclib和Abemaciclib。哌柏西利作为首个获批上市的CDK4/6抑制剂，其过程历经坎坷。早在2001年，哌柏西利已经被研发出来，但直到2015年，PALOMA-1研究率先证实哌柏西利联合来曲唑治疗初治的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期（PFS）。哌柏西利才因此获得美国食品药品监督管理局的加速批准。2018年8月，药品监督管理局批准哌柏西利在我国上市，为广大乳腺癌患者带来了福音。

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目前针对晚期转移性HR+/HER2-乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂的研究主要包括PALOMA系列，Monaleesa系列及Monarch系列。无论是联合AI类药物还是氟维司群，均可显著延长PFS。本次大会报道Paloma-3研究¹显示哌柏西利联合氟维司群组PFS延长6.6个月；并且从分子生物学角度揭示哌柏西利耐药主要与CCNE1相关，而ESR1 Y537S与氟维司群耐药相关。遗憾的是，Paloma-3研究并未发现总生存获益。另外，本次会议还报道了目前在研的针对HR+/HER2+局部晚期转移性乳腺癌患者的monarcHER研究和针对HR±/HER2+局部晚期转移性乳腺癌患者的PATRICIA 研究。另外，还有一项PADMA 实验，针对HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者，对比哌柏西利联合内分泌治疗与化疗±内分泌维持治疗。以上三项试验均在入组阶段。另外也有相关研究²提示CDK4/6联合免疫抑制剂，同样体现了很好的前景。

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虽然CDK4/6抑制剂在新辅助治疗中应用尚不广泛，但在目前发表的3项新辅助临床试验中均有不俗的表现。无论是NCT01919229³研究（图1）、N007⁴研究（图2）还是NeoPalAna⁵研究（图3）中，CDK4/6抑制剂组肿瘤降期明显及Ki67水平显著下调。另外，本次会议还报道了多项CDK4/6抑制剂在研或计划开始的新辅助试验，目前均在入组阶段，前景值得期待。

图1

图2

图3

鉴于在晚期乳腺癌临床试验中的满意效果，目前也有多项在研的CDK4/6抑制剂应用于辅助治疗的研究。PENELOPEB研究入组经新辅助化疗手术后未达病理完全缓解（pCR）、且复发风险较高的HR+/HER2-乳腺癌患者，对比哌柏西利联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗。MONARCH-E入组具有高危因素（N≥4；T≥5CM;组织学分级≥3级；Ki67≥20%）的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，对比Abemaciclib联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗。大会还报道了NATALEE试验及PALLAS试验，均针对II/III期HR+/HER2-乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。CDK4/6抑制剂的使用主要是阻断细胞周期，在延缓疾病进展中表现优秀。但是我们发现晚期乳腺癌和早期乳腺癌的药物靶细胞是有区别的。激素受体阳性早期乳腺癌近期复发转移较少，而以远期复发转移为主。而CDK4/6抑制剂以抑制近期进展为主。虽然PALLAS试验初步设定CDK4/6抑制剂的辅助治疗时间为2年，但是目前关于辅助治疗时间并无充分证据；并且CDK4/6抑制剂停药后肿瘤细胞是否会继续进入细胞周期从而增殖目前尚不清楚。所以我们对其在辅助治疗中的应用需要等待更多的证据。同样，也期待以上临床试验能够交出满意的答卷。

至于安全性方面，CDK4/6抑制剂常见的副作用包括中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、腹泻、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血症状等⁶（图4）。总体而言，3种选择性CDK4/6抑制剂的不良反应均是可控、可耐受的。本次会议也重点讨论了老年患者应用CDK4/6抑制剂的耐受性，认为其同样相对安全可耐受。

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图 4

综上所述，笔者认为CDK4/6抑制剂对于晚期转移性HR+/HER2-乳腺癌患者疗效确切，在新辅助治疗中亦有很好的疗效。至于针对HR+/HER2+晚期转移性乳腺癌以及在辅助治疗方面的应用，仍然需要期待新的临床试验提供充分证据支持。同时，也期待在不久的将来CDK4/6抑制剂能够交出满意的案卷，为更多的乳腺癌患者带来福音。

参考文献

1. Ben O’Leary, Rosalind J Cutts, Yuan Liu, et al. The genetic landscape and clonal evolution of breast cancer resistance to palbociclib plus fulvestrant in the PALOMA-3 trial[J]. Cancer Discov, 2018;8(11):1390-1403.

2. David A. Schaer, Richard P. Beckmann, Jack A. Dempsey, et al. The CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib Induces a T Cell Inflamed Tumor Microenvironment and Enhances the Efficacy of PD-L1 Checkpoint Blockade[J]. Cell Reports, 2018;22:2978–2994.

3. G. Curigliano , P. Gomez Pardo, F. Meric-Bernstam, et al. Ribociclib plus letrozole in early breast cancer: A presurgical, window-of-opportunity study[J]. The Breast, 28 (2016) 191e198.

4. Louis W C Chow, Satoshi Morita, Christopher Y C Chow, et al. Neoadjuvant palbociclib on ER+ breast cancer (N007): clinical response and EndoPredict’s value[J]. Endocrine-Related Cancer, 2018;25:123–13.

5. Cynthia X. Ma, Feng Gao, Jingqin Luo, et al. NeoPalAna: Neoadjuvant palbociclib, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, and anastrozole for clinical stage 2 or 3 estrogen receptor positive breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2017; 23(15): 4055–4065.

6. Matthew P. Goetz, Masakazu Toi, Mario Campone, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer[J]. J Clin Oncol, 2017;35(32):3638-3646.