2019年3月17日，百时美施贵宝（BMS）首届肺癌免疫治疗高峰论坛在成都隆重召开，这次大会汇总了目前国内肺癌免疫治疗现状，并探讨了未来肺癌免疫治疗进一步的发展方向。会议期间，【肿瘤资讯】现场采访了同济大学附属上海市肺科医院的苏春霞教授、四川大学华西医院的王永生教授和空军军医大学西京医院的张红梅教授。三位教授就免疫治疗在非小细胞肺癌人群中的优势，PD-L1阴性非小细胞肺癌患者二线免疫治疗的获益以及免疫治疗副作用的管理与特殊人群免疫治疗的概况等热点话题发表观点，分享经验。 同时，三位教授都对此次大会提出了寄语，高度认可此次会议对推动免疫治疗在非小细胞肺癌的临床应用上具有积极的作用，并衷心希望大会可以每年办下去，持续促进中国肺癌免疫治疗的进步。
肿瘤学教授、博士研究生导师、生物治疗国家重点实验室PI
华西医院国家药物试验机构/临床药理研究所主任
中国抗癌协会肿瘤转移委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤分会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员
四川老年医学会肿瘤康复专委会主任委员
四川医师协会肿瘤分会青年委员会副主任委员
四川免疫学会肿瘤分会常务委员
肿瘤学博士、硕士研究生导师
西京医院肿瘤科主任
主要从事肺癌等恶性肿瘤的内科治疗
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专业委员会委员
博士、副主任医师、副教授、博士研究生导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 副主任
同济大学附属上海市肺科医院内科教研室 副主任
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 秘书长
CSCO非小细胞肺癌专家委员会 委员
上海医学会肿瘤分会 青年委员
中国抗癌协会肿瘤药物研究专委会 委员
中国医促会胸部肿瘤分会 委员
上海同济大学医护青年联谊会 理事
肿瘤资讯：在晚期非小细胞肺癌的二线治疗中，从临床研究到临床实践， 临床医生该如何更好地去认识到免疫治疗的优势?
王永生教授：2013年《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为“年度十大科学突破”之首以后，免疫治疗就赢得了更多关注，主要体现在CTLA-4与PD-L1信号通路的改变和应用上。免疫治疗大大改善了肿瘤患者的生存，甚至实现“治愈”肿瘤的可能，其中以黑色素瘤的治疗尤其突出。另外，免疫治疗还具有应答持久的特征，生存曲线的拖尾效应反映的就是长期的生存获益。CheckMate 003研究结果显示肺鳞癌患者的5年生存率可达16%，而传统治疗的晚期肺癌5年生存率只有5%，这个结果显示免疫治疗对肺癌患者的生存时间有了实质性的提高，部分患者能够从免疫治疗中获得长期生存获益。这与免疫治疗的机制有关，它能够诱发免疫记忆，从而产生长期的抗肿瘤效应。相信将来不仅是晚期肿瘤患者，早期或中期患者也可获益于免疫治疗，因为免疫治疗对减少复发和远处转移有非常好的潜力。
肿瘤资讯：对于非小细胞肺癌二线治疗，该如何看待PD-L1检测的？PD-L1表达阴性非小细胞肺癌患者是否能从二线免疫治疗中获益？
王永生教授：目前的免疫治疗药物主要是指PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，其应用之初，就像靶向药物一样开始尝试寻找生物标志物。PD-L1的表达较为复杂，探索性研究比较多。病毒感染相关肿瘤可以出现PD-L1高表达，部分驱动基因阳性肿瘤，如c-MET突变时也可以出现PD-L1高表达；而T细胞杀伤过程中释放的一些细胞因子也可出现PD-L1高表达，不同因素导致的PD-L1高表达，提示的含义可能也不相同。另一方面， PD-L1的检测无论是时间还是空间上都存在差异，即不同时间点、不同取材位置、不同方法检测都可能造成结果存在差异， 因此PD-L1表达并不能准确地直接反映免疫细胞杀伤肿瘤细胞的效应过程， 相对而言是一个间接指标，未来可能需要更多研究来提高PD-L1检测的准确性。
目前临床研究以及病案报道都提示，PD-L1表达阴性肺癌患者二线接受纳武利尤单抗治疗也能获益。究其核心作用机制是因为免疫治疗识别的是肿瘤抗原，特别是肿瘤突变产生的新抗原。如上所述，由于PD-L1检测并不能直接反映免疫细胞杀伤肿瘤细胞的效应过程，依赖其筛选必然会造成部分适合免疫治疗患者的丢失。也就是说，PD-L1表达阴性患者并不代表一定不能接受免疫治疗，需要多个层面考量。
王永生教授
肿瘤资讯：临床中应如何做好免疫治疗的不良反应管理？您在实践中有遇到过罕见的免疫治疗不良反应吗？可以跟我们分享下管理经验吗？
张红梅教授：免疫治疗的不良反应（irAE）与大家熟知的化疗和靶向治疗并不相同，有些涉及特殊脏器的不良反应可能需要特殊管理，如甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。此外，一些罕见不良反应如眼毒性、肾毒性甚至是心肌毒性，这些不良反应大大影响了患者的生存质量，甚至是致死性反应，因此必须给予高度重视。如何管理免疫治疗相关不良反应？首先，应该认真学习irAE管理指南和共识，指南和共识囊括了大部分不良反应的管理问题。其次，建议系统搜集临床实践中发生的罕见甚至是致死性不良反应，并对医师进行预警和再培训。第三，不良反应管理中，强调发现不良反应后应立即给予相应治疗，如激素治疗，大多数不良反应可以通过暂停给药及激素治疗得到控制甚至逆转。最后，对于高危因素、激素干预和免疫治疗再挑战这些问题还需要更多的研究来回答，同时保证对患者的个体化处理。在选择免疫治疗患者时，如有可能，应尽量选择PS评分较好的患者，肿瘤负荷过大或者本身具有肝损害患者的免疫治疗要非常谨慎。我在临床实践中就曾遇到一例肺癌患者伴多发肝转移和骨转移，9个周期免疫检查点抑制剂治疗后，出现肝衰竭，无法完全判断到底是疾病进展造成的肝衰竭还是免疫检查点抑制剂不良反应造成的肝衰竭。这个患者的处理，我个人认为在无法判断时，应该第一时间给予激素治疗，如果是免疫检查点抑制剂不良反应所致肝衰竭，患者还有生机 。
我们中心使用免疫治疗后发生心脏不良反应的患者并不多，只有一例治疗当天出现心肌酶谱增高，经会诊与相应处理后酶谱降至正常。我也因此阅读了很多有关心脏毒性的研究，总结如下。第一，需谨慎，治疗前一定要进行相关指标检查，指南和共识中推荐心肌酶谱检查，但是该指标的效价比并不高，我们还需要关注其他指标，包括心电图、B型脑钠肽和高敏感肌钙蛋白T等。第二，在治疗过程中，如果患者出现气促、呼吸困难以及不能缓解的心前区疼痛，或心电图提示房室传导阻滞，尤其是新发房室传导阻滞，一定要注意心脏毒性，同时如果早期发现有B型脑钠肽、高敏感肌钙蛋白T的升高，心脏超声显示射血分数明显下降，那就更应该重点关注心脏毒性。第三，要多学科诊疗，尤其需要心内科医师协助来处理心脏毒性，保证患者能够获得及时的治疗。
张红梅教授
肿瘤资讯：特殊人群免疫治疗的疗效和安全性也是临床实践关注的焦点话题，例如非小细胞肺癌脑转移的患者，请您分享下目前这一类患者使用免疫治疗的经验。
苏春霞教授：晚期非小细胞肺癌是脑转移发生率最高的瘤种，既往的常用治疗手段包括放疗、手术等，小分子酪氨酸基酶抑制剂使得肺癌脑转移有了新的治疗策略，但只适合驱动基因阳性患者。近期国内上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗明显改善了驱动基因阴性非小细胞肺癌肺癌患者的生存，但对脑转移患者的治疗作用又是怎样呢？有文献报道，PD-1抑制剂对脑转移和脑膜转移都有一定疗效，我们的临床实践中也印证了这个结论，使得棘手的脑转移治疗有了新的治疗武器。我们知道血脑屏障的存在使得大部分化疗药物或大分子单克隆抗体，甚至第一代酪氨酸基酶抑制剂很难透过血脑屏障，但PD-1抑制剂的作用机制完全不同于化疗药物和靶向药物，它是通过激活释放机体T细胞起到杀伤肿瘤的作用，而T细胞完全可以通过血液循环进入颅内，实现对脑转移瘤的控制。临床实践中患者单独使用免疫抑制剂或与抗血管生成药物联合治疗脑实质转移和脑膜转移，都显示了生存获益和症状改善。我相信，通过更多的临床研究以及真实世界的探索，免疫检查点抑制剂在肺癌脑转移中的疗效会逐渐明晰。
肿瘤资讯：驱动基因阳性的患者能否从免疫治疗中长期生存，也是目前研究的热点。目前驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展如何？
苏春霞教授：针对非小细胞肺癌，美国NCCN指南要求必需对EGFR、ALK、ROS1、BRAF等基因进行检测，国内CSCO指南也要求必须检测EGFR、ALK、ROS1，因为这些基因的突变有靶向药物可供使用。个人认为进行EGFR突变的检测尤其重要，尤其是东亚人群，因为EGFR突变率在东亚人群明显高于西方人群，西方患者不足20%，中国患者突变率却高达50%。靶向治疗会给这部分患者带来生存和症状改善，但靶向治疗耐药患者该如何处理一直是研究的重点。就免疫治疗而言，很多证据表明EGFR突变患者在一线和二线治疗时，单独使用免疫检查点抑制剂的疗效不理想，但这不代表更后线治疗时没有使用免疫检查点抑制剂的机会。如EGFR突变原发耐药患者，前期研究显示肿瘤具有一些免疫特征，如 T790M阴性肿瘤具有免疫微环境，表现为CD8+细胞浸润，PD-L1高表达，TMB表达增高。因此原发性和继发性耐药的患者仍有使用免疫药物治疗的机会，但究竟该如何使用，目前还在火热探索中。现有的基本策略应是采用联合治疗，与化疗联合、与抗血管生成药物联合，或是双免疫联合，可能对原发性耐药或获得性耐药的EGFR突变患者能够带来疗效改善或是生存延长。
其他驱动基因阳性肺癌，如KRAS突变阳性肺癌引起的关注较多，免疫治疗能否获益取决于其他共存突变情况。如与TP53突变合并存在，免疫检查点抑制剂疗效很好，如果与STK11突变合并存在，现有文献报道它是免疫治疗负性基因，STK11基因突变时建议谨慎选择免疫治疗，最好不要选择免疫治疗。将来可能需要NGS技术进行合并突变的检测，而不只是单一基因突变的检测，这样才能更好地指导治疗。 ALK阳性肺癌在西方和东亚人群发生率相似，其发生率在5%～7%。IMpower150研究和IMpower130研究里都有小部分ALK阳性患者，结果发现，ALK阳性患者免疫治疗并不获益，而且一代ALK抑制剂克唑替尼与免疫检查点抑制剂联合使用有特别高的肝毒性发生率， 达38%左右。目前第二代和第三代ALK抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗的临床研究，初步结果显示，无临床上特别关注的不良事件发生，但结果仍有待更多研究数据。
苏春霞教授
肿瘤资讯：诸位教授对首届BMS肺癌免疫治疗高峰论坛有何寄语？
苏春霞教授：2018年是中国的免疫治疗元年，免疫治疗药物的上市以及研究的开展对于患者而言是极好的事情。肺癌免疫治疗高峰论坛的举办，可以促进对免疫治疗的认识、促进学者之间的深入合作，更加明确该领域的治疗与研究方向。所以我个人非常高兴参加此次会议，与众多学者齐聚一堂，共同学习免疫治疗方面的新知识和新方向，我对中国在免疫治疗领域实现弯道超车充满希望。
张红梅教授：这次会议系统梳理了一年来中国在肺癌免疫治疗实践过程中遇到的问题和取得的成果，让我们更多地了解到真实世界中免疫治疗的疗效与不良反应的管理，增长了见识，对未来的临床工作大有裨益。希望每年都有这样的会议召开，促进同行间的不断合作与交流，也期待更多像CheckMate078这样的研究结果能呈现给大家。
王永生教授：免疫治疗近几年发展非常快，但不论是患者还是医师，对其认识都还有待提高，而这次会议的主要内容基本涵盖了免疫治疗的核心问题。所以我希望此类会议能够长期持续下去，促进免疫治疗相关知识的推广，帮助医师更好地进行临床实践并对问题进行更深入的探讨。
内容由百时美施贵宝赞助
NP/IO/3876/03/28/19-03/28/20
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