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【JTO】免疫联合治疗用于EGFR突变非小细胞肺癌不如单药？

2019年03月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗联合EGFR-TKI是目前临床研究的方向之一，其有效性和可行性仍有待证实。在临床前研究中，PD-1抗体在EGFR突变肿瘤小鼠中有明显活性。而EGFR激活可以诱导PD-L1表达。因此，EGFR-TKI可能通过下调PD-L1而增强抗肿瘤活性。CAURAL研究是一项III期开放标签、随机临床研究，该研究探索了奥希替尼+durvalumab比较奥希替尼单药用于EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌的疗效以及治疗后疾病进展情况。研究结果近期刊登在《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）。

背景

在亚洲和非亚洲人群中，非小细胞肺癌EGFR突变的发生率分别为40%和20%。奥希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，具有中枢神经系统活性，对EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变都具有选择性。奥希替尼已经成为EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案之一。

Durvalumab是一种选择性、具有高亲和力的人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可阻滞PD-L1与PD-1和CD80的结合。临床前研究显示，PD-1抗体在EGFR突变肿瘤小鼠中有明显活性。而EGFR激活可以诱导PD-L1表达，因此，EGFR-TKI可能通过下调PD-L1而增强抗肿瘤活性。CAURAL研究是一项III期开放标签、随机临床研究，该研究探索了奥希替尼+durvalumab比较奥希替尼单药用于EGFR T790M突变晚期NSCLC的疗效以及治疗后疾病进展情况。

方法

患者按照1:1比例随机分配接受奥希替尼（口服，80 mg，每天1次），或奥希替尼+ durvalumab（静脉注射，10 mg/kg，每2周1次）治疗直至疾病进展。主要研究终点是奥希替尼+ durvalumab的安全性和耐受性，探索性终点是有效性。

结果

患者和治疗情况

研究入组从韩国、加拿大和中国台湾的9个中心的患者，随机分配接受治疗，15例患者接受奥希替尼治疗，14例患者接受奥希替尼+ durvalumab治疗。研究期间，接受durvalumab治疗的12例患者均因以下原因停止使用durvalumab：疾病进展（5例）、不良事件（3例）、患者退出（3例）、研究者决定（1例）。durvalumab治疗的中位持续时间为10.0个月（0~27个月）。22例（76%）患者（奥希替尼组，12例；联合治疗组，10例）在研究期间因以下原因停止使用奥希替尼：疾病进展（17例）、不良事件（2例）、患者退出（3例）。7（24%）例患者（奥希替尼组，5例；联合治疗组：2例）仍在接受治疗。奥希替尼治疗的总体中位持续时间为21.1个月（2~30个月），奥希替尼组和联合治疗组的中位持续时间分别为23.9个月和17.1个月（图1）。

图1. 两组患者的治疗情况

安全性分析

奥希替尼组常见不良事件为腹泻（9例，53%）、皮疹（9例，53%）和甲沟炎（7例，41%）；联合治疗组常见不良事件为皮疹（8例，67%）、腹泻（6例，50%）和食欲下降（6例，50%）。仅1例患者（3%）发现2级不良事件——间质性肺病（ILD）。

有效性

奥希替尼组中，12例（共15例）患者产生部分缓解（PR）,客观缓解率（ORR）为80%（95%CI:52~96）；联合治疗组中，9例（共14例）患者产生部分缓解，ORR为64%。奥希替尼组和联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR）分别为17.5个月和21.4个月。奥希替尼组和联合治疗组的疾病控制率（DCR）分别为100%和93%。与基线相比，所有患者的靶病灶都有所减小。奥希替尼组和联合治疗组分别有4例（共15例，27%）和4例（共14例，29%）患者产生疾病进展。奥希替尼组和联合治疗组的中位无进展生存（PFS）分别为19.3个月和未达到，12个月 PFS率分别为82%和76%。奥希替尼组和联合治疗组的中位总生存时间（OS）均未达到，12个月总生存率分别为100%和86%。

讨论和结论

虽然该研究入组人数有限，但也观察到联合治疗组并不优于奥希替尼单药组，两组均未发现新毒性，均安全可控。TATTON研究显示间质性肺病发生率高达38%，但该研究在12例患者中仅发现1例，其中原因尚未可知。PD-1/PD-L1抑制剂以及联合EGFR-TKI在EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者中的有效性和可行性仍有待证实。

参考文献

Chih-Hsin Yang J, Shepherd FA, Kim DW，et al. Osimertinib plus durvalumab versus osimertinib monotherapy in EGFR T790Mpositive NSCLC following previous EGFR-TKI therapy: CAURAL brief report. J Thorac Oncol. 2019 Feb 11. pii: S1556-0864(19)30101-7. doi: 10.1016/j.jtho.2019.02.001. [Epub ahead of print]

2019年05月17日

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