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【IOO学苑大讲堂】常建华教授：从真实世界看免疫治疗在NSCLC二线治疗中的疗效

2019年05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于多个临床研究结果，纳武利尤单抗已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌二线治疗的标准治疗，随着去年纳武利尤单抗在国内上市，更多的医生和患者接触到免疫治疗，对于纳武利尤单抗的二线治疗疗效、生物标记物及获益人群、免疫不良反应管理都需要更多的熟悉和认识。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院的常建华教授，就以上相关问题作详细解答。

常建华

医学博士、主任医师、教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任
复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心副主任
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会抗血管生成专业委员会委员
上海抗癌协会分子靶向及免疫治疗专业委员会副主任委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员及化疗专业委员会主任

基于CheckMate 078研究结果，纳武利尤单抗于2018年在中国上市，请您介绍一下这项研究

常建华教授：CheckMate 078研究是由吴一龙教授团队牵头，结合中国晚期非小细胞肺癌基因突变人群较多的临床特征，在中国注册进行的临床试验。研究将驱动基因阳性，主要是EGFR敏感突变和ALK融合阳性群的晚期非小细胞肺癌患者排除在外。事实上这一决定是非常正确的，避免了因为靶向药物的干扰而影响临床研究结果。

CheckMate 078研究显示纳武利尤单抗二线治疗晚期非小细胞肺癌的良好疗效，不单是验证了国际上CheckMate 017研究和CheckMate 057研究的结果，在某些数据上，比如鳞癌的亚组里，纳武利尤单抗取得的疗效似乎要比国外的结果更好。究其原因，可能跟中国肺鳞癌患者中吸烟的人群比例偏高有关，事后分析提示也许这部分人群的肿瘤突变负荷更高，那么肿瘤突变负荷有可能是使用免疫检查点抑制剂能够获益的一个预测因子。

我们也有幸参与CheckMate 078研究，并且在国内入组的患者人数也是排在首位。

CheckMate 078研究是非常成功的，也是第一个在中国肺癌领域拿到阳性结果的免疫治疗研究，研究结果显示了非常高的有效率，患者也取得了非常好的生存获益，并且与国际同行的研究结果保持一致。凡是能够重复做出阳性结果的大型Ⅲ期随机对照试验，那么在各种程度上都能互相证实，这个药物用来治疗对应的人群，是能够取得非常好的疗效的，所以也奠定了纳武利尤单抗作为晚期非小细胞肺癌二线标准治疗的地位，同时也是中国首个上市的肿瘤免疫治疗药物。2018年是中国肺癌免疫治疗的元年，就是源于纳武利尤单抗在国内的上市，当然未来我们也期待更多的免疫治疗药物能够在临床试验中取得好的结果，贡献给我们所有的患者。

真实世界研究与临床试验的区别主要有哪些？

常建华教授：近几年大家非常喜欢提到真实世界的研究，目前所有的注册临床或者前瞻性的临床试验都是有非常严格的入组标准，包括后续的剔除标准、研究的主要观察指标、次要观察指标、不良反应的观察等，同时有非常严格的监督团队，研究者也受过培训，十分专业。但是真实世界并非这样，使用这些药物的人群更广，没有那么严格的限制，例如免疫检查点抑制剂对脑转移患者的应用，临床试验中经常会把脑转移患者剔除，但是在真实世界里，部分脑转移患者就有可能会使用到免疫检查点抑制剂。在驱动基因阳性的患者中同样如此，以前一直认为驱动基因阳性的患者应用免疫检查点抑制剂，其疗效是不如野生型患者的，但是在真实世界中几乎所有患者都会用到，甚至用于三四线治疗。标准治疗都失败的患者，如果PS评分比较好的话，也可以使用各种不同的免疫检查点抑制剂，对于这些患者，同样也有很多取得很好疗效的案例。对于没有进行筛选的人群，即未进行检测PD-L1表达的人群，同样能够从免疫治疗中获益，特别是在二线治疗中取得获益。在过去的几十年中，二线标准化疗方案，无论是单药多西他赛还是单药培美曲塞，实际的有效率在10%以内。而在免疫检查点抑制剂上市后，我们看到在普通人群的整体有效率数据达到了20%，我个人认为这是在以往传统治疗基础上实现了质的飞跃。当然我们还有很多工作需要做，在免疫治疗上寻找获益最大的人群。

纳武利尤单抗已经成为NSCLC的二线标准治疗，请您介绍下国内有哪些指南对此作了推荐

常建华教授：我个人认为，相对于国际上的几个权威指南，目前国内指南的编写还是比较慎重的。在肺癌领域，国内目前有两大指南，一个是CSCO的指南，另一个是中华医学会的指南，今年这两大指南都很快会做更新发布。指南每年更新的依据是什么呢？其实就是基于这些大型临床试验所取得的阳性结果，有可能将原来的三类推荐、二类推荐提高，甚至会成为一类推荐。作为一个标准治疗的推荐，尽管一些药物在国际上已经取得良好的治疗效果，但是这些药物可能还未在国内获批上市，在此情况下，治疗方案的证据级别会比较高，但是推荐级别较低。所以我想这两大指南也是中国的临床医生需要去借鉴和遵循的指南，当然作为研究型的医院，我们有责任去不断地对指南进行更新。

请您介绍下晚期非小细胞肺癌免疫治疗的生物标记物的研究现状

常建华教授：免疫治疗的生物标记物的研究探索，也是备受关注。从晚期非小细胞肺癌的靶向治疗中我们看到，EGFR敏感突变、ALK融合、ROS1融合等，是能够预测后续TKI的治疗效果的。那么免疫治疗是否也类似呢？在免疫治疗研究的早期，我们最先想到PD-L1是一个免疫治疗相关生物标记物，但是随着研究深入，PD-L1并不像靶向治疗靶点那样有非常好的预测作用，这当中仍有很多问题需要去弄清楚。在后续研究中发现肿瘤突变负荷（TMB）作为肿瘤免疫治疗生物标志物，能否认为TMB比PD-L1的预测价值更高？目前虽然PD-L1还不是最好的标记物，但是在现有部分情况下，PD-L1可以在一定程度上指导我们免疫检查点抑制剂治疗方案的选择。

另外，因为免疫治疗是非常复杂，目前大家共识是单用一个标记物来指导免疫治疗的选择是肯定不够的，未来除了PD-L1之外，还有包括肿瘤突变负荷及其他相关的免疫治疗预测指标，综合选择可能是趋势。另外存在的问题就是检测方法的问题，因为现在国内外的检测平台是不统一的，如何将检测平台进行统一，这也是我们必须要做的。

对于二线晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗，我们到底要不要选择检测PD-L1,如果按纳武利尤单抗获批适应证以及注册临床试验数据来看可以选择不检测，所有人群均可获益。但如果想要获得更好的疗效，还可以进行更多生物标记物的探索，还包括前面讲到的一些其他免疫检查点抑制剂的标志物，把这些更能够获益的人群区分出来，这也是我们未来要做的很重要的一部分工作。

基于纳武利尤单抗二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床经验，请您谈谈如何做好对免疫治疗的毒副作用的管理

常建华教授：整体而言，免疫检查点抑制剂的毒副作用比传统化疗应该是要轻的，但是目前很多医生对药物不够熟悉，药物使用有点过度。免疫检查点抑制剂实际上是一把双刃剑，它不但能够激活免疫系统杀死肿瘤细胞，有时候也会对我们正常的组织器官进行攻击。做好免疫治疗毒性的管理十分重要，早期发生的不良反应如果处理不及时，会导致非常严重的不良反应。对于毒副作用的管理，要参考指南的建议，在使用药物之前对患者做好宣教，同时临床医生需要非常熟悉该药物的不良反应，进行全面的基线检查。因为做好基线检查，就可以判断一些异常改变发生的时间，到底是在治疗前发生还是治疗后引起的，这些细微的评测对于早期发现免疫制剂不良反应非常重要。免疫不良反应最重要的就是早期处理，绝大部分不良反应是可逆的。如果处理晚了可能会导致非常严重的后果，甚至会导致患者死亡，例如一些罕见的心脏毒性、脑血管毒性，都有可能让患者在短期内死亡。而这些都是需要不断地积累临床经验，通过基础研究、转化性研究的一些成果，去判断患者是否适用，这也是是未来能够安全、高效使用免疫治疗，能够让患者从中获益的非常重要的一个法宝。

内容由百时美施贵宝赞助

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