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【CDK4/6i学院】CDK4/6i + AI, 靶向联合一线治疗激素受体阳性晚期乳腺癌

2019年06月17日

病例分享：李南林空军军医大学西京医院

点评专家：胡夕春复旦大学附属肿瘤医院

经历了近半个世纪的发展，从最初的他莫昔芬发展到第三代芳香化酶抑制剂（AI），再到当下靶向新药CDK4/6抑制剂，激素受体阳性HER2-乳腺癌的治疗日新月异。这里分享一例ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗通过CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获益，且保证生活质量的病例。该患者初诊为Ⅳ期乳腺浸润性导管癌伴腋窝淋巴结转移，多发肺转移。通过哌柏西利+依西美坦，短短1个月时间综合疗效评价为部分缓解（partial regression，PR）。通过定期监测血常规，安全性管理需要关注的血液学不良安全事件（AE）保持可控，尚不需粒细胞集落刺激因子的干预。

李南林

副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书
陕西省保健协会乳腺疾病专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会青年专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会常务委员

基本病史

患者女性，49岁，停经4年余，育有2子。主因“发现右侧乳腺包块4个月”来诊。既往体健，否认慢性病、传染病、家族病史。

现病史

患者于2018年7月无意中发现右乳包块，大小约2cm×2cm，于当地医院进行中医中药治疗。2018年11月乳腺超声提示：右乳包块，BI-RADS 4类结节，不除外恶性，本院就诊。

查体：双侧乳房对称，无乳头凹陷，无橘皮征，无酒窝征、无乳头内陷、无乳头溢液。右侧乳腺可触及约2.5cm×2.0cm大小的包块，质硬，边界不清。右腋下可触及多个肿大淋巴结，较大者约2.0cm×1.5cm。

辅助检查：①乳腺超声：右侧乳腺可见3个低回声区，较大者2.1 cm×2.0 cm×1.2cm，腋窝肿大淋巴结，较大者1.8×1.2cm。②胸部CT平扫示：右乳包块符合乳腺癌影像学特征，伴右腋窝淋巴结转移，双肺多发转移。③腹部超声：肝、胰图像未见明显异常。④骨扫描ECT：右足趾考虑外伤，双肩关节、膝关节考虑退变，全身其余骨骼未见明显骨代谢异常改变。⑤PET-CT示：右侧乳腺外下象限结节状软组织病变，呈糖代谢异常增高，多考虑为恶性病变，符合乳腺癌；右侧乳腺外上象限2枚结节状软组织病变，右侧腋窝数枚肿大淋巴结，以上均呈糖代谢轻度异常增高，多考虑转移性病变；双肺内散在分布的多个高密度结节灶，呈糖代谢轻度异常增高，多考虑转移性病变。余未见明显异常。

2018年11月，行超声引导下右乳和右腋窝肿块穿刺，病理示：（右）乳腺浸润性导管癌，（右）腋窝内穿刺可见纤维及淋巴组织内查见癌细胞。免疫组化结果：ER（+++，100%）、PR（++，70%）、HER2（1+）、Ki-67(+，约18%)。

诊断：（右）乳腺浸润性导管癌伴右腋窝淋巴结转移（pT2NxM1，Ⅳ期），分子分型：HR阳性HER2阴性型。

治疗

结合病史、查体、病理等结果，经与患者本人和家属沟通，充分权衡化疗和内分泌治疗的利弊后，一线治疗选用内分泌联合靶向治疗，即CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)依西美坦。治疗自2018年11月21日开始。具体服用方法如下：哌柏西利125mg口服，每日1次，连续21天后，停用7天。依西美坦25mg 口服，每日1次。

疗效评价

内分泌联合靶向治疗1个月后复查：①乳腺超声示：右侧乳腺可见3个低回声区，较大者1.9 cm×1.8 cm×1.0cm，较前有所缩小。腋窝肿大淋巴结较大者：1.5 cm×1.0cm，较前有所缩小。②胸部CT平扫示：右乳包块符合乳腺癌影像学特征，伴右腋窝淋巴结转移较前缩小，双肺多发转移基本同前。③超声引导下右乳腺穿刺病理示：右乳腺浸润性导管癌。免疫组化结果：ER（+++，95%）、PR（-）、HER2（1+）、Ki-67(+，5%)。

从各项评价指标可以看出，乳腺超声与胸部CT均显示肿块缩小。细胞增殖期抗原Ki-67也从18%下降至5%。

综合疗效评价：PR。

安全性管理：患者服药后第7天复查血常规未见明显异常。第14天复查提示Ⅱ度骨髓抑制，白细胞和中性粒细胞最低分别为：2.9×10⁹/L、1.48×10⁹/L。第18天复查提示Ⅲ度骨髓抑制，白细胞和中性粒细胞最低分别为：2.17×10⁹/L、0.88×10⁹/L。予以定期检测、观察。

总结

患者主因“发现右侧乳腺包块4月”来诊。右乳穿刺病理示：（右）乳腺浸润性导管癌。免疫组化：ER（+++，100%）、PR（++，70%）、HER2（1+）、Ki-67(+，约18%)。胸部CT提示双肺转移。病理分期pT2NxM1，Ⅳ期（HR阳性HER2阴性型）。一线选用哌柏西利+依西美坦这样的内分泌联合靶向治疗。1个月后进行疗效评价，乳腺超声与胸部CT显示肿瘤缩小，乳腺穿刺病理提示Ki-67水平从18%下降至5%。综合疗效评价：PR。

大咖点评

胡夕春

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

该患者既往已经绝经，诊断为（右）乳腺浸润性导管癌伴右腋窝淋巴结转移（pT₂N_xM₁，Ⅳ期），分子分型：HR阳性HER2阴性型。结合患者年龄、身体状况和既往治疗史等，一线给予哌柏西利+依西美坦这样的内分泌联合靶向的治疗方案。从当前疗效评价来看，目前的治疗方案是有效的。

既往PALOMA-1研究中^[1-2]，比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物哌柏西利在HR+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用。与来曲唑单药相比，哌柏西利相联合来曲唑显著提高了无进展生存（progression-free survival, PFS），其中有约65%的患者未接受过内分泌治疗，约30%的患者接受了辅助他莫昔芬（TAM）的治疗。正是基于II期PALOMA-1研究，2015年2月美国FDA加速批准了哌柏西利联合来曲唑用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。其后的Ⅲ期研究PALOMA-2研究^[3]结果再次证实了上述结论（PFS分别为24.8个月和14.5个月，HR=0.58，P＜0.01），其中有约43%的患者未经内分泌治疗，47%的患者接受过辅助TAM的治疗。MONALEESA-2研究结论^[4]与上述相同，来曲唑联合CDK4/6抑制剂药物ribociclib相比单药来曲唑显著提高PFS，其中约48%的患者未经内分泌治疗，44%的患者接受过辅助TAM或非甾体芳香化酶抑制剂治疗。

既往有研究报道，在骨髓抑制的不良反应方面，哌柏西利主要是对于骨髓细胞，诱导细胞静滞而非骨髓细胞衰老。诱导的中性粒细胞减少症可逆，而化疗则不可逆。特别是在停药后，中性粒细胞前体能够恢复，但对乳腺癌细胞的生长抑制仍持续一段时间。未见其他不良反应有特殊报告。该患者检测发现白细胞、中性粒细胞减少，但是仍在可接受范围之内，临床持续检测，一直在可接受范围之内。

该病例遵循各项指南与规范结合临床实践合理诊疗，对转移的乳腺癌患者一线治疗选择哌柏西利联合芳香化酶抑制剂，给患者带来临床获益，对我们很有启发，值得借鉴和学习。特别是在转移性乳腺癌患者解救治疗中，如何使患者切实获益，是我们需要讨论的永恒话题。

参考文献

1. FINN R S, CROWN J P, LANG I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol,2015,16:25-35.

2.FINN RS, CROWN J, LANG I, et al. Overall survival results from the randomized phase II study of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) vs letrozole alone for frontline treatment of ER+/HER2– advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18) [J]. J Clin Oncol,2017,35(15 suppl):abstr 1001.

3.FINN RS, MARTIN M, RUGO HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2016,375(20):1925-1936.

4.SONKE G S, HART L L, CAMPONE M, et al. Ribociclib with letrozole vs letrozole alone in elderly patients with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer in the randomized MONALEESA-2 trial[J]. Breast Cancer Research & Treatment, 2018, 167(3):659-669.