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【JCO】首次在复发／难治性PTCL中开展的随机Ⅲ期试验：Alisertib未表现出疗效优势

2019年03月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤，目前一线治疗PTCL的标准方案是多药化疗，但一线治疗复发率较高。Aurora A激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过在体内与中心体结合来调控有丝分裂，在多种类型肿瘤中都发现Aurora A过量表达。近日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了一项随机Ⅲ期试验，评估了Alisertib（Aurora A激酶抑制剂）在复发/难治性PTCL患者中的疗效。

研究背景

PTCL是一种罕见的异质性非霍奇金淋巴瘤，包含超过29种不同的组织学亚型。虽然缺少标准治疗，但大多数患者会接受前线蒽环类化疗。复发/难治性PTCL患者的预后欠佳，首次全身治疗后复发或进展后的中位无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）分别为3.1个月和5.5个月。Aurora A激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过在体内与中心体结合来调控有丝分裂。在多种类型癌症中都发现Aurora A过量表达。Alisertib（MLN8237）是一种研究性、选择性、小分子Aurora A激酶抑制剂，在人类肿瘤细胞系、T细胞和B细胞淋巴瘤临床前模型中显示出活性。Lumiere研究是第一个在复发/难治性PTCL患者中开展的随机性Ⅲ期试验，旨在评估Alisertib在复发/难治性PTCL患者中的疗效。

研究方法

年龄不小于18岁、既往至少接受过一线治疗的复发/难治性PTCL患者按照1∶1比例随机分配至口服Alisertib组（每日2次，每次50 mg，第1～7天; 每21天重复）或研究者选择单药治疗的对照组。这些单药包括静脉注射普拉曲沙30 mg/m2（每周1次，连续6周; 每7周重复），静脉注射吉西他滨1000 mg/m2或静脉注射罗米地辛14 mg/m2（第1、8和15天; 每28天重复）。独立中心委员会对肿瘤组织（疾病亚型）和影像进行评估。主要研究终点是总反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。研究计划进行2次中期分析和1次最终分析。

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图1 研究设计

研究结果

2012年5月至2014年10月，该研究将271例患者随机分组（Alisertib组，n = 138;对照组，n = 133）。由于考虑到完全入组结束后Alisertib无法获得PFS优势，根据独立数据监测委员会的建议，提前终止了入组。中心血液病理学仅证实了271／225（83%）例患者具有合格的PTCL亚型（Aliertib组和对照组的不一致率分别为16%和14%），另外还有31例患者没有可评估的治疗反应。

中心委员会评估Alisertib的ORR为33％（34/102），对照组为45％（41/92；OR=0.60; 95％CI，0.33～1.08）。Alisertib组的中位PFS为115天，对照组为104天（HR=0.87; 95％CI，0.637～1.178）。安全性分析显示，最常见的不良事件是贫血（Alisertib组53％ vs 对照组34％）和中性粒细胞减少（分别为47％和31％）。相对于对照组14%的患者出现治疗中断，Alisertib组治疗中断率为9%。研究过程中有26例患者死亡，其中5例与治疗相关（Alisertib组，n = 3/11;对照组，n = 2 / 15）。两组的2年总生存率均为35％。

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图2 总反应率

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图3 无进展生存

结论

这项Ⅲ期、双臂、开放标签研究是第一次在复发/难治性PTCL患者中进行的随机试验。单药Alisertib在复发/难治性PTCL患者中表现出活性，但在ORR或PFS方面并不优于对照组。该研究中Alisertib治疗复发/难治性PTCL的ORR（33％）与Ⅱ期研究中治疗复发/难治性PTCL（ORR，30％）和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（ORR，27％）的ORR保持一致。Alisertib中位PFS在数值上较对照组略长（分别为115天 vs 104天）。

虽然，该研究无法将Alisertib与单一药物进行比较;，但Alisertib提供了类似的ORR和数值更大的PFS，同时具有口服给药的潜在益处。未来需进一步探讨Alisertib是否对那些对照组药物反应差的PTCL患者亚组提供更大的获益，并且是否可以与新药进行联合使用。

参考文献

Owen AO, Muhit Ö, Eric D.J,et al.Randomized phase Ⅲ study of alisertib or investigator’s choice (selected single agent) in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J/OL].JCO,（2019-02-01）[2019-03-15] .

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.00899