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浅谈肿瘤免疫治疗临床研究现状

2019年03月08日

作者：林根

来源：林根大夫

肿瘤免疫治疗，并不仅仅是PD-1/PD-L1抑制剂，希望这次的内容能让读者对目前肿瘤免疫治疗有一个相对全貌的认识。

这是基于今天讲课幻灯的背景下做了一个新的推送。主要是对目前肿瘤免疫治疗的临床研究现状做一个简要的概述，并选取一些临床研究作为例子，以点带面，管中窥豹，希望读者对肿瘤免疫治疗有一个相对全面的概念。实际上，这个话题对我而言，也是一个在不断学习的过程，不足之处，请多批评指正。

2018年Nature review的子刊Drug Discovery发表了一系列肿瘤免疫治疗临床研究现状的简要综述，我们以此为纲，进一步了解一下。这个概述把目前免疫治疗分为六大类，但实际上不同分类之间无法截然分开的，部分实际上是有所交叉的。这六大类中，从2017年到2018年，增长幅度最大的是细胞治疗。

先看大家已经非常熟悉的PD-1/PD-L1免疫检查点调节剂，这一部分我们简要的说几个突出现象。联合治疗模式的临床研究已经超过半壁江山，联合模式主要基于目前已有的治疗手段。从这个态势看，未来几年内入组患者的需求量巨大，对药厂是一个巨大的挑战。

“二代”PD-1/PD-L1抑制剂闪亮登场，未来这一块的市场竞争将会是异常残酷。

BiTE该方法是把针对肿瘤抗原的单链抗体与针对T细胞表面分子 (主要是CD3) 的单链抗体串联起来，表达成具有双抗原特异性的抗体组分，拉近了T细胞与肿瘤细胞之间的距离，有效激活T细胞使其对肿瘤细胞产生直接杀伤，不受TCR-MHC:多肽的限制。个人觉得这种方法前景光明，虽然目前主要是局限在血液系统肿瘤和淋巴瘤，但针对实体瘤已经有些药物已经进入临床试验阶段。

PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测生物标志物，已经有海量的文献了，但大家对于临床应用现状都不是很满意，在不断学习的过程中，自己对免疫的认识和biomarker的观点不断在发生变化，或许今天下面的观点再过一段时间，会觉得非常可笑幼稚。

我们能不能改变一下思路？不要对PD-L1、TMB等等再纠缠不休，也不要对所谓的“多维度Biomarker”抱有太多的幻想，因为肿瘤免疫应答的环节太复杂，单个维度预测不确定性因素太多，多个维度可能更是增加不确定性。另一方面，现在我们知道免疫治疗有假性进展、RECIST评价和实际治疗反应存在较大不一致性，基于RECIST标准发展的标志物本身可能就存在“源头”的问题。这是“前有狼后有虎”的困境。

针对T细胞的免疫检查点调节剂，我们从基础、转化、临床研究中，越来越多的证据显示治疗有效的患者会出现特异性识别肿瘤抗原的T淋巴细胞的克隆扩增，并可以在外周血和肿瘤组织中观察到这个现象。

这里我们提出一个“黑箱理论”：无论采用哪个biomarker，我们不care，我们也不关心过程，我们关注的是结果：真正有效患者在给予PD-1/PD-L1抑制剂后理论上都会出现这种特异性T淋巴细胞的克隆扩增，我们能否“马后炮”观察这个现象的发生来鉴定有效还是无效，虽然是“马后炮”，个人觉得可能会比前瞻性预测可靠的多。

那不预测就用药，是否有潜在风险？当然有，但PD-1/PD-L1是肿瘤免疫应答最后一个的关键限速步骤，肿瘤和免疫细胞PD-L1是自适应性表达，理论上说，所有的患者都有可能用到PD-1/PD-L1抑制剂，只是什么样的合适的时间节点使用可能是关键。

另外，关键的是：输注PD-1/PD-L1抑制剂，大多数患者多长时间出现这种反应？如何临床有效、方便、快捷的鉴定？因此这边我们提供了两篇研究文献，一篇主要是恶黑患者从外周血前瞻性鉴定识别肿瘤特异性新抗原的淋巴细胞；一个是活化的CD8+T细胞的特征。期待这方面有新的突破。有兴趣的读者，可以进一步详细阅读。