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杨帆教授：EGFR-TKI唱响非小细胞肺癌辅助和新辅助治疗新时代

2019年03月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着ADJUVANT研究、EVAN研究以及CTONG 1103研究等众多关于非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗研究结果的公布，EGFR-TKI靶向治疗在NSCLC术后辅助治疗中得到重新定位，有望改变NSCLC患者的术后辅助治疗模式。【肿瘤资讯】特邀北京大学人民医院胸外科的杨帆教授，就NSCLC术后复发因素、术后靶向治疗进展以及奥希替尼在辅助或新辅助治疗中的应用前景进行讲解。

杨帆

主任医师、副教授

北京大学人民医院胸外科副主任
中华医学会胸心血管外科分会青年会秘书长
中国临床肿瘤学会非小细胞专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会青委副主委
北京市医学奖励基金会肺癌青委会副主委外科组组长
Lung Cancer杂志编委
Plos ONE编委

NSCLC术后复发风险因素仍有待进一步探索

杨帆教授：探寻并确定NSCLC的术后复发风险的因素，一直都是外科医生的梦想，如果可以准确识别复发人群，就能明确哪些患者应该接受术后辅助治疗，反之，对确定不会发生复发转移的患者而言，在一定程度上可避免后续治疗所带来的药物毒性。然而非常遗憾，截至目前，NSCLC术后的主要复发风险因素除了肿瘤组织切除干净的程度之外，能够用于预测的就只有疾病分期了。所以目前疾病分期仍然是术后辅助治疗的一个标准评价方式。另外一个得到公认的复发危险因素是腺癌的病理分型，例如微乳头状、实性亚型。其他高危因素还包括是否存在气腔内播散和脉管瘤栓。

既往有很多研究期望通过基因的表达、蛋白质的表达或其他生物标记物来判断术后复发的因素，识别具有高危复发风险的人群，这种尝试在乳腺癌的相关研究中已有成功案例，然而在肺癌领域的众多尝试中，目前仍未得出被大家所公认的标准。例如基因的表达，目前很多研究所得出的高危基因并不重合，研究得到的结果很难在另外一个独立的样本群中得到验证。

总之，目前公认的术后复发风险评估只有手术切除程度和TNM分期。需要注意的是，对于术后复发转移NSCLC再治疗的原则，需要进行再分期，根据再分期和身体状态决定患者应该接受什么样的治疗。

EGFR-TKI在术后辅助治疗中的地位已然被证实

杨帆教授：术后辅助化疗于2007年被写入纲领性文件，随着2003年前后几个主要研究结果的发表，到2007年LACE meta分析在JCO发表，美国ASCO和安大略省肿瘤协会共同发表了共识，成为有淋巴结转移的NSCLC完全切除之后需要接受辅助化疗的一个纲领性的文件。在此后的12年里，辅助化疗并未发生根本性的改变，研究者一直尝试寻求更好的辅助化疗方案，但由于研究所需样本量太大，并且随访时间很长，并未取得好的研究结果。仅有一项关于培美曲赛术后辅助化疗研究的尝试，但是研究的主要终点指标并不是总生存时间（OS），同时入组患者涉及鳞癌、腺癌，未对病理类型进行严格区分。第二个很重要的尝试方向是去寻找哪些患者有可能复发、哪些患者有可能对某个化疗方案敏感、寻找复发的高危因素和寻找对化疗敏感的生物标记物。前面我们讲了对于复发高危因素的预测尝试并不成功，而对辅助化疗敏感标记物的尝试，最后基本上也都是无疾而终，没有一个研究得到了阳性结果。相对悲观地说，回顾过去的12年，研究者对于细胞毒辅助化疗的认识并没有得到更多的提高，仍然是12年前的共识，即所谓以顺铂为主的双药，四个疗程的标准治疗方案，除了病理类型之外，也没有其他因素能够帮助选择一个化疗方案。

关于靶向药物的辅助治疗，中国研究者在这一方面做出了重要贡献。吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究是第一项Ⅲ期对照研究，并且是第一次在EGFR突变的NSCLC患者中进行的化疗和EGFR-TKI的头对头比较的Ⅲ期研究，并且达到了主要终点指标。王长利教授牵头的EVAN研究是一项Ⅱ期研究，样本量稍微小一些，入组患者仅限于ⅢA期 N2的患者，同样也得到了阳性结果。这是迄今为止，在EGFR突变阳性患者群中进行的两项随机对照研究，均由中国专家主导，并在国内顺利完成，使得术后靶向治疗的大门第一次被打开，确立了术后靶向治疗的地位。

第三代EGFR-TKI奥希替尼优势显著，在辅助和新辅助治疗中的应用前景可期

杨帆教授：新辅助治疗是继辅助治疗之后的另一个重要探索，而靶向新辅助治疗是在靶向辅助治疗研究进行之后的下一个关注热点。在过去几年里有几项研究相继被报告和发表，主流思路有两种。第一种思路是由美国专家学者主导的，在同步放化疗的新辅助治疗基础上加用EGFR-TKI。第二个思路更多的是由中国专家学者主导的，用EGFR-TKI替代传统的新辅助化疗或者新辅助放化疗。

吴一龙教授主持的CTONG 1103研究结果在去年的ESMO大会做了报告，此外还有韩宝惠教授主持的研究等。CTONG 1103研究发现，新辅助靶向治疗可以增加手术的完全切除率和病理缓解程度。广东省人民医院的钟文昭教授和北京肿瘤医院合作的小样本回顾性新辅助研究发现，EGFR-TKI新辅助治疗组患者的客观缓解率更高。无论是NSCLC的靶向辅助治疗还是靶向新辅助治疗，大家最期待的是其对于总生存的影响，我们期待CTONG 1103、ADJUVANT、EVAN等多项研究能够尽早得到OS结果，能够真正去回答这个问题。

奥希替尼用作新辅助或者辅助治疗的优点一方面在于血脑屏障通过性更好，奥希替尼能够减少和推迟脑转移发生的时间，让患者获得更长的无进展生存（PFS）。目前，术后奥希替尼辅助治疗对比安慰剂的ADAURA研究也正在进行中，我们也非常期待这项研究能够取得好的结果。对于靶向新辅助治疗，第一代EGFR-TKI现有的数据并不太多，奥希替尼对于血脑屏障的透过或者对于PFS的延长等优势在新辅助阶段究竟能够发挥多大作用，有待于后续研究结果的证实，这一点非常值得中国内外科专家共同探索。

2019年04月29日

133****9370

叶县人民医院 | 肿瘤科

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