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【JTO】纳武利尤单抗治疗经治非小细胞肺癌患者多久会出现假性进展？

2019年03月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近几年，随着肿瘤免疫学研究的逐步深入，免疫治疗取得了突破性进展，尤其是免疫检查点抑制剂已成为多种晚期肿瘤的首选疗法。而免疫治疗的作用机制决定了其疗效表现为特殊的应答模式，比如假性进展、延迟反应和疾病超进展等。根据RECIST 定义疾病进展情况指导治疗决策有可能导致过早中止治疗，因此有必要进一步在接受免疫治疗患者中探究假性进展患者的潜在获益和风险。到目前为止，仅有少数研究评估了接受PD-1抑制剂患者的假性进展情况，来自日本的一项研究探究了经治非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗后产生假性进展的患者特征和临床结局，近期发表在《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）。

研究背景

肺癌是全世界与癌症相关死亡的最主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，大多数病例在初诊时就已是不可切除或转移性疾病。程序性细胞死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂对转移性非小细胞肺癌有很强的抑制作用。纳武利尤单抗是晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗方法之一。

经免疫检查点抑制剂（ICI）和传统化疗药物或靶向治疗的患者在应答模式上可能存在差异，因此进行准确的放射学评估仍具有挑战性。接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能会出现假性进展这种非典型应答模式，在假性进展过程中，患者最初达到进展性疾病的一般反应标准但随后又显示肿瘤负荷降低。免疫检查点抑制剂的疗效并没有可靠放射学评估标准可用，因此，非小细胞肺癌治疗决策主要依赖于实体瘤疗效评价标准（RECIST）。根据RECIST 定义的疾病进展情况指导治疗决策有可能导致过早中止治疗。因此，有必要进一步在接受免疫治疗患者中探究假性进展患者的潜在获益和风险。

目前，仅有少数研究评估了接受PD-1抑制剂患者的假性进展情况。该研究的目的是评估经治非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗后产生假性进展的特征和结果，以便在这些患者中更好地使用免疫检查点抑制剂。

研究方法

这项多中心、回顾性队列研究纳入了2016年1—12月期间经治的晚期非小细胞肺癌患者（IIIB或IV期，根据TNM分期系统第7版），入组患者均在日本15个参与医院接受了纳武利尤单抗治疗。研究对入组患者的临床数据进行了回顾性分析，排除无可测量病变或反应未评估者。数据收集截至2017年9月1日。研究对RECIST定义的完全缓解、部分缓解、疾病进展和假性进展进行区分。将典型反应定义为完全或部分缓解反应，将典型进展定义为疾病进展。假性进展定义为在纳武利尤单抗治疗期间出现RECIST定义的进展之后又出现应答，与确定为疾病进展时相比，靶病灶的最大直径之和减少了至少30%。疾病进展定义为当靶病灶的最大直径和（SLD）或新病灶从最低点至少增加20%。

研究结果

患者特征和临床结果

613例经治晚期非小细胞肺癌接受纳武利尤单抗治疗的患者中，71例患者被排除，原因是无可测量病灶（n=46），或未评估肿瘤应答（n=25）。最终，共542例患者入组研究，患者中位年龄为67岁，大多数为男性（70%），有吸烟史（78%），体力状态评分为0或1分（79%），腺癌（66%）。分别在444例（82%）和368例（68%）患者中检测EGFR突变和ALK重排，结果发现分别在81例（15%）和10例（2%）患者中检测EGFR和ALK突变（表1）。

表1. 患者基线特征

总体客观缓解率为20%，分别有1%和19%的患者产生完全缓解和部分缓解，24%的患者疾病稳定，53%的患者疾病进展，3%的患者（14例）出现假性进展。在出现典型进展或假性进展的患者中（n=300），假性进展的发生频率为5%。

进行分析时，共有440例无进展生存（PFS）事件（81%）和230例总生存（OS）事件（42%）。中位PFS和预估1年PFS率分别为2.6个月和19%，中位OS和预估1年生存率分别为16.1个月和56%。

假性进展患者的特征和临床结局

典型应答或进展患者与假性进展患者的特征无显著差异。在第一次进展时，所有患者显示基线病灶进展（表2）。仅有1例患者在第一次进展前表现出疾病稳定（患者14），在14例出现假进展的患者中，仅有3例患者检测了PD-L1表达状态。这3例患者的肿瘤比例评分（TPS）分别为75%（患者2）、80%（患者12）和0（患者14）。

表2. 假性进展患者治疗情况和临床结局

图1显示纳武利尤单抗治疗期间假性进展病例的肿瘤负荷动态。从纳武利尤单抗治疗开始到产生应答的中位时间为2.4个月，从第一次疾病进展到产生应答的中位时间为1.3个月。

图1.纳武利尤单抗治疗后靶病灶变化

中位PFS1和PFS2分别为1.0个月和7.3个月。假性进展患者的中位PFS2明显短于典型应答患者的PFS，分别为7.3个月和未达到(P<0.001）。在产生典型应答患者中，1年PFS2率低于1年PFS率，分别为32%和64%（图2）。进一步分析了纳武利尤单抗治疗后2个月内出现进展的患者（n=247），分析显示，假性进展的发生频率为5%（13/247）。

图2. 根据肿瘤应答分层的PFS和OS分析

假性进展患者的OS明显长于典型进展患者（未达到vs 6.4个月）。此外，典型应答患者和假性进展患者的OS没有显著差异（20.1个月vs 未达到，P<0.820）。

结果显示，在14例假性进展患者中，患者1、4、7、8、11和12的靶病灶比基线时减少了30%以上，这些患者的中位PFS2更好，分别为10.8个月和7.1个月，P<0.242。

讨论和结论

该研究评估了在真实世界中经治非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗治疗后的假性进展情况，也分析了非小细胞肺癌患者假性进展的特征和临床结局。目前，这是第一个比较假性进展和非假性进展患者特征和结果的研究分析。在该研究中，仅有少数非小细胞肺癌患者（3%）经纳武利尤单抗治疗后出现假性进展。研究队列最大，但却在相对较小患者群体中发现假性进展。

研究发现假性进展患者的重要特征，比如在大多数假性进展患者中，纳武利尤单抗治疗后2个月内发生第一次进展。总之，假性进展在纳武利尤单抗治疗过程中较少见，而且假性进展患者的应答持续时间较短，但与典型进展相比，假性进展患者的OS获益较好。该研究为改善免疫检查点抑制剂治疗提供了新角度，也为PD-1介导抗肿瘤疗效的机制提供了线索，但仍需要进一步研究来阐明假性进展的的特征和机制。

参考文献

Fujimoto D, Yoshioka H, Kataoka Y,et al.Pseudoprogression in Previously Treated Patients with Non–Small Cell Lung Cancer Who Received Nivolumab Monotherapy. Thorac Oncol. 2019 Mar;14(3):468-474. doi: 10.1016/j.jtho.2018.10.167.