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Nature 解析最难治的KRAS突变肺癌有助治疗

2016年03月07日

来源：生物探索

1.KRAS突变的非小细胞肺癌

2015年中国癌症统计数据显示全国恶性肿瘤发病第1位的是肺癌，每年新发病例约70.5万。由于吸烟和室外空气污染物的影响，这十年来肺癌发病率在中国攀升很快。肺癌主要分小细胞肺癌（15%）和非小细胞肺癌两种。不同的肺癌，治疗策略和预后也是不尽相同的。目前的研究认为Kras基因突变是非小细胞肺癌患者不良预后的因素，KRAS基因也可能是肺癌中最常见的导致复发的致癌基因。但是，目前还没有任何药物可以直接抑制KRAS蛋白突变。

2.Kras拷贝数差异

ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，其中，K-Ras对人类癌症影响最大。很多高等级肺癌(指分化差、生长快的肿瘤)都有更多拷贝的突变体Kras，但突变体版本数的这种增加是否会影响肿瘤的恶性程度或对治疗的反应却不知道。

RAS/MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)的信号途径通常在非小细胞肺癌中是解除抑制的，通常通过KRAS激活突变。单个内源突变的Kras等位基因可以在小鼠中促进肺肿瘤的形成，但恶性进展需要额外的遗传改变。研究最近发现KrasG12D/ +; p53基因敲除的小鼠经常表现出KrasG12D等位基因的富集(KrasG12D/Kras野生型> 1)，这意味着Kras拷贝的收益在增殖中是正向选择的。

3.多拷贝有独特的代谢依赖性

在3月3日的Nature中报导的研究表明，通过突变的Kras纯合子和杂合子小鼠的胚胎成纤维细胞和肺癌细胞的综合分析显示，这些基因型的表型都不同。特别是KrasG12D/G12D细胞表现出和糖酵解耦合的开关。增加进入柠檬酸循环和谷胱甘肽的生物合成的葡萄糖代谢，会导致增强型的谷胱甘肽介导的解毒作用。在自行发展了的小鼠肺肿瘤中（显示高频率的KrasG12D基因拷贝），这种代谢在KRAS的纯合子的非小细胞肺癌细胞内和体内都出现更新，但在相应的早期肿瘤（KrasG12D杂合子）中就不是这样的。

最后，研究人员表明，突变的Kras多拷贝获得独特的代谢依赖性，可以利用这点有选择性地攻击这些Kars突变的肿瘤。研究结果表明突变的Kras肺肿瘤不是一个单独的疾病，而是包括两种不同代谢特征、预后和治疗易感性异质的群体，这可以由它们相对突变的等位基因的基础上区别开来。这也是至今第一次报导在肺癌的恶性化进展中代谢更新的体内的证据。这种异质性的发现可能对KRAS突变的肿瘤治疗难有贡献，因此对KRAS基因定量和定性相结合的评价具有预后和治疗效用。