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【ASCO-GI 2019】免疫、靶向、化疗三巨头联合,开启HER2阳性转移性胃食管腺癌一线治疗新时代

2019年01月26日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2019年1月17日—19日,年度首场肿瘤学学术盛会——美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)在美国旧金山成功举办。免疫治疗再度成为大会讨论热点,美国纽约为纪念斯隆凯特琳肿瘤中心的Yelena Y. Janjigian教授报道的一项Ⅱ期研究引起了重点关注。该研究评估了帕博利珠单抗/曲妥珠单抗联合卡培他滨/奥沙利铂一线治疗转移性胃食管腺癌的疗效和安全性(摘要号62)。【肿瘤资讯】撷其主要内容,与读者分享。

研究背景

曲妥珠单抗已经获批用于HER2阳性转移性胃食管癌腺癌的一线治疗,在ToGA研究中,患者一线使用曲妥珠单抗联合化疗的总生存期(OS)为13.8个月,客观缓解率(ORR)为47%。PD-1单抗帕博利珠单抗也获批用于PD-L1阳性的转移性胃食管腺癌三线治疗,KEYNOTE-059研究中,PD-L1阳性晚期胃/胃食管结合部癌患者接受帕博利珠单抗单药三线治疗的ORR为22.7%。然而患者接受上述两个单抗治疗都有可能出现耐药。临床前研究显示,抗PD-1单抗联合抗HER2治疗存在协同作用机制,曲妥珠单抗可以刺激HER2特异性的T细胞反应,增加肿瘤细胞的PD-L1表达;而抗PD-1单抗可以增强曲妥珠单抗的T细胞特异性免疫。联合奥沙利铂治疗可以进一步激活树突状细胞。基于此,发起了此项Ⅱ期研究,用于评估帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗治疗晚期胃食管腺癌的疗效。 

研究方法

研究入组了既往未接受过治疗的HER2阳性(HER2 IHC 3+和FISH阳性)晚期胃食管腺癌患者,有符合RECIST标准定义的可测量或可评估病灶。所有入组患者接受1个周期的曲妥珠单抗 8 mg/kg加帕博利珠单抗200mg诱导治疗,再接受如下治疗:卡培他滨850 mg/m2 bid,第1~14天,奥沙利铂130 mg/m2,曲妥珠单抗6 mg/kg,帕博利珠单抗200 mg,每21天为1个治疗周期。研究计划入组37例患者。主要终点为6个月的无进展生存(PFS)率,次要终点包括安全性、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、探索性生物标志物分析。 

结果

研究共入组35例患者,中位年龄为61岁,其中男性27例,大多为高加索人(82%),食管癌、胃食管结合部癌和胃癌分别占40%、34%和26%。HER2阳性的患者占80%,阴性患者占17%,不可评估患者占3%。基线的PD-L1表达检测,CPS<1分、≥1分和未知者分别占34%、40%和26%。至数据截止日,18例(51%)患者仍在接受研究药物治疗,未继续研究药物治疗的患者16例(46%)是因疾病进展、1例(3%)是因不良事件停药。

在1个周期的帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗的诱导治疗阶段,23例患者中12例(52%)出现病灶缩小,见图1所示。

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图1. 患者接受1个周期诱导治疗后,病灶缩小

接受帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的35例患者中,32例疗效可评估,其中28例取得客观缓解,ORR为87%(95% CI:71%~91%),其中3例(9%)完全缓解、25例(71%)部分缓解,4例(11%)疾病稳定,3例(9%)不可评估;无1例疾病进展,疾病控制率高达100%(图2)。

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图2. 患者肿瘤客观缓解情况 

中位随访6.6个月时,中位PFS为11.4个月(95% CI:6.0~16.4个月),6个月的PFS率为67%(图3)。患者的中位OS尚未达到,12个月的OS率为76%(95% CI:51%~89%;图4)。

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图3. 患者的PFS结果

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图4. 患者的OS结果 

共29例患者纳入生物标志物分析。研究者采用NGS评估29例患者治疗前的HER2扩增状态,共61%的患者检测到HER2扩增,而其他患者可能是因为肿瘤异质性或肿瘤含量低,导致HER2扩增检测结果阴性。HER2阳性的转移性胃食管腺癌中,无1例MSI肿瘤, HER2阳性患者的中位肿瘤突变负荷为4.4 mut/MB(范围0~10.6 mut/MB)。根据患者的PD-L1表达状态来分析两组患者的PFS和OS,发现PD-L1阳性和阴性患者的疗效无显著差异,PD-L1表达并非疗效预测标志物。HER2低表达可能与更短的疗效持续时间相关,其中33%的患者合并RTK、RAS和PIK3CA共突变。TP53突变和KRAS突变的发生率分别为 79%和14%。EGFR扩增、HER2扩增、MYC扩增、KRAS突变或扩增、PIK3CA突变、STK11变异和TP53变异分析结果见图5。为了探寻获得性耐药机制,在患者进展时再次进行活检,6例患者治疗前后的配对标本分析显示,2例患者进展时HER2扩增缺失。

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图5. 生物标志物分析结果 

35例患者纳入安全性分析,其中33例(94%)出现任意级别的治疗相关不良事件,但严重不良事件的发生率仅为6%,1例患者因不良事件导致治疗中止。发生率≥10%的不良事件包括腹痛(17%)、ALT/AST升高(57%)、贫血(51%)、厌食(43%)、血胆红素升高(20%)、咳嗽(11%)、腹泻(69%)等。3~4级免疫相关毒性发生率低,包括结肠炎(3%)、间质性肾炎(3%)和AST/ALT升高(14%)。 

结论

研究表明:帕博利珠单抗/曲妥珠单抗联合卡培他滨/奥沙利铂的耐受性良好,三种方案联合显示出有前景的ORR,达到87%,疾病控制率高达100%;中位PFS和OS分别为11.4个月和尚未达到,12个月的OS率为76%。

而在奠定曲妥珠单抗一线治疗地位的ToGA研究中,曲妥珠单抗联合化疗组的ORR、中位PFS和OS分别为47%、6.7个月和13.8个月,单用化疗组的ORR、PFS和OS分别为35%、5.5个月和11.1个月,曲妥珠单抗在化疗的基础上,明显改善了患者的生存结果和肿瘤缓解率。而在这项免疫治疗、靶向治疗、化疗三强联合的研究中,帕博利珠单抗在靶向治疗联合化疗的基础上,又将肿瘤缓解率从47%提升到87%,数据确实令人惊艳。中位PFS也延长了4.7个月(11.4个月vs 6.7个月),中位OS虽然因尚未达到而无法准确预测,但12个月的OS率高达76%,相信中位OS的结果亦不会让人失望。

在针对生物标志物所做的探索性分析中,HER2低表达与缓解持续时间更短相关,再一次验证了HER2状态是预测曲妥珠单抗疗效的重要标志物;但PD-L1表达状态并非疗效预测因子,换言之,无论PD-L1表达状态如何,患者均能从帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗中获益。

基于这一研究的结果,在国内的Ⅲ期随机双盲研究KEYNOTE-811也即将启动,旨在评估帕博利珠单抗/曲妥珠单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃食管癌的疗效和安全性,结果值得期待。 

参考文献

1. JANJIGIAN Y Y, CHOU J F, SIMMONS M, et al. First-line pembrolizumab (P), trastuzumab (T), capecitabine (C) and oxaliplatin (O) in HER2-positive metastatic esophagogastric adenocarcinoma (mEGA). 2018 ASCO GI abs 62.

2. BANG Y J, VAN CUTSEM E, FEYEREISLOVA A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742):687-697.

评论
2019年08月29日
任铁刚
兴城市人民医院 | 肿瘤内科
学习了
2019年07月26日
石岳坚
温州市中心医院 | 血液肿瘤科
好消息
2019年06月15日
あんりん
河北大学附属医院 | 肿瘤内科
期待三期RCT的结果