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【Leukemia】大剂量阿糖胞苷与米托蒽醌序贯治疗 vs 二次标准诱导治疗AML，孰优孰劣？

2019年01月09日

编译：虚怀若谷

来源：肿瘤资讯

目前，急性髓系细胞白血病（AML）仍是难以治愈的血液恶性肿瘤，AML诱导治疗的目标在于提高患者的完全缓解率（CR），进而为AML缓解后的分层治疗提供基础。那么，何种诱导治疗方案可更为有效的提升AML患者的疗效及生存呢？Leukemia杂志发表了一项研究，旨在比较大剂量阿糖胞苷（HD-Arac）与米托蒽醌（MIT）序贯治疗 vs 两次标准诱导治疗对AML患者的疗效差异。

研究背景

在过去10年内，AML-CG等国际组织均将“二次标准诱导治疗（Double Induction, DI）”推荐作为AML诱导治疗的标准方案之一。对于年龄<60岁的AML患者而言，“二次标准诱导治疗（DI）”是指强制性实施2个疗程的以阿糖胞苷及蒽环类为基础的诱导化疗（无论首次治疗后骨髓中是否残余原始细胞）；而对于年龄≥60岁的AML患者而言，若首次诱导后骨髓中原始细胞比例仍≥5%，则进行第二次诱导治疗。

此外，值得注意的是，大剂量阿糖胞苷与米托蒽醌序贯治疗（S-HAM）在近年来成为AML诱导治疗新的尝试，具体是：①大剂量阿糖胞苷（HD-Arac），d1-d2；②米托蒽醌（MIT），d3-d4；③d5-d7无治疗；④d8-d11重复进行HD-Arac和MIT治疗。目前，以上两种AML诱导治疗的疗效优劣性比较成为了AML领域的研究方向之一。

研究方法

AML-CG 2004研究是一项前瞻性、随机对照、III期临床试验，最终共纳入387例成人AML患者，分别接受二次标准诱导治疗（DI，n=184）或大剂量阿糖胞苷与米托蒽醌序贯治疗（S-HAM，n=203）,旨在比较此两种诱导治疗方案的疗效及安全性差异。

在二次标准诱导（DI）组中，对年龄<60岁的AML患者采取TAD9方案及HAM方案进行诱导治疗（即TAD-HAM）。TAD9方案具体为：①阿糖胞苷（Arac）100mg/m²,首个48h（d1-d2）内连续性静脉应用；d3-d8时采用Arac 100mg/m²，短时间内静脉应用，2次/天。②柔红霉素60mg/m²，1h内静脉应用，d3-d5。③6-巯基鸟嘌呤100mg/m²,d3-d9，2次/天口服。在第21天时，无论骨髓中残余的原始细胞比例是否≥5%，均接受HAM方案，具体为：①阿糖胞苷(Arac）3g/m²，Q12h（3h内注射完），d1-d3；②米托蒽醌10mg/²（1h内注射完），d3-d5。

此外，对于年龄≥60岁的AML患者而言，DI组采取HAM-HAM方案治疗，即首次进行HAM方案诱导，若第21天时骨髓中原始细胞比例≥5%，则再次进行HAM诱导治疗。以上治疗流程详见图1。

图1：二次标准诱导组（DI）治疗流程

在大剂量阿糖胞苷与米托蒽醌序贯治疗组（S-HAM）中，S-HAM方案具体为：①阿糖胞苷（Arac）3g/m²（若年龄>60岁，则1g/m²），Q12h（3h内注射完），d1-d2及d8-d9；②米托蒽醌（MIT）10mg/m²，1h注射完，d3-d4及d10-d11。

该研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为总体生存（OS）、无事件生存期（EFS）及无复发生存期（RFS）。

研究结果

该研究目前随访62月，结果显示：①在ORR方面，所有AML患者的ORR为75%，其中DI组为72%，S-HAM组为77%，而CR分别为47%（DI组）vs 56%（S-HAM组）；②在OS方面，所有AML患者的OS为29月，其中DI组为25月，S-HAM组为35月，详见图2；对于<60岁和≥60岁的AML患者，OS分别为45月（DI）vs 48月（S-HAM）、19月（DI）vs 19月（S-HAM）；详见图3；③EFS方面，DI组及S-HAM组分别为10月及11月。

图2: DI组与S-HAM组的OS比较

图3：DI组与S-HAM组中<60岁及≥60岁组的OS比较

在安全性方面，最常见的3-4级非血液系统不良反应（AEs）为感染（48%）、肺毒性（19%）、疼痛（16%）及发热（13%），而DI组及S-HAM组的AEs未见差异。在血液系统AEs方面，粒缺的持续时间分别为29天（S-HAM）vs 44天（DI），P<0.01。而在<60岁及≥60岁的AML患者中，粒缺的持续时间分别为29天（S-HAM）vs 46天（DI）、27天（S-HAM）vs 51天（DI）。

研究结论

AML-CG 2004研究结果表明，在AML诱导化疗方面，二次标准诱导化疗（DI）与大剂量阿糖胞苷与米托蒽醌序贯治疗组（S-HAM）在短期疗效（ORR及CR）、长期生存（OS及EFS）上未见显著差异。安全性方面总体上无差异，但S-HAM组在粒缺持续时间上相对更短，具有一定优势。

讨论

S-HAM是一类剂量密度（Dose-Dense）诱导方案，旨在通过缩短化疗的时间间隙及增加给药频次，从而尽可能提升肿瘤细胞杀伤作用，以减少肿瘤细胞在化疗间隙的生长。尽管该研究并未显示出S-HAM方案的疗效优于二次标准诱导化疗（DI），并且目前亦无研究明确表明剂量密度（Dose-Dense）方案优于7+3方案，但这种方案在进一步提升AML诱导治疗的疗效上成为了研究方向之一。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee

参考文献

Jan Braess, Susanne Amler, Karl-Ant on Kreuzer, et al. Sequential high-dose cytarabine and mitoxantrone (S-HAM) versus standard double induction in acute myeloid leukemia--a phase 3 study. Leukemia (2018) 32:2558-2571.

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2019年05月25日

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