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【大咖分享】邱录贵教授：建立多发性骨髓瘤精确化诊断体系势在必行

2019年01月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一类恶性浆细胞疾病，好发于中老年人群，在血液恶性肿瘤中的发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤。近年来，随着多发性骨髓瘤诊断技术的提高及新药的不断涌现，多发性骨髓瘤的诊疗体系发生了显著改变。【肿瘤资讯】特邀采访了中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授，针对中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）多发性骨髓瘤相关研究和体系建立工作进行分享。

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
Blood Advances及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

多发性骨髓瘤精确化诊断及细胞遗传学研究进展

邱录贵教授：随着中国社会的快速老龄化及多发性骨髓瘤（MM）患者生存期的延长，目前国内MM患者的数量呈攀升态势，因此MM的诊治得到了更多的关注。

近年来，我们中心在MM精确化诊断方面取得了显著突破。既往MM的诊断通常基于临床症状、M蛋白及简单的影像学检查，相对较为粗略。而作为一类惰性恶性肿瘤，MM的预后与细胞遗传学特性密切相关，MM患者的细胞遗传学复杂且具有高度不稳定性，常见的有13q-、IGH易位（发生率>60%，包括4、6、16及20号染色体异常等）、晚期或高危MM患者伴有1q21扩增及P53缺失等。然而，常规核型分析对细胞遗传学异常的检出率低且预后价值有限。针对MM的以上特征，我们中心逐步建立了常规染色体技术、免疫磁珠分选（MACs）骨髓瘤细胞结合FISH技术（MACS-FISH）、单细胞多色定量FISH技术以及MLPA技术等，进而建立并完善了MM的精确诊断体系。

此外，我们团队于Cancer Clinical Research杂志上发表了相关研究。结果显示，MM的精确化诊断体系对初诊MM患者（NDMM）细胞遗传学异常的检出率高达85%，而对复发/难治 MM（RRMM）患者细胞遗传学异常的检出率超过95%。值得注意的是，我们的研究显示：①国内患者1q21扩增的检出率明显高于国外MM患者，分别为50%和35%；t(4；14)易位及P53缺失检出率亦高于国外。②相较于国外，该研究中MM患者的高危细胞遗传学异常总检出率更高，分别为30%和20%~25%，并且以获得性细胞遗传学改变为主，而13q-和IGH易位的初始改变并未见明显增加。

另外，我们团队近期总结了截至2017年底所有MM患者（其中初诊患者1500多例、复发/难治MM患者450例）的细胞遗传学特征，这是当前最大型的单中心MM细胞遗传学临床试验。初步结果显示，若以IGH易位>20%、1q21扩增或P53缺失>10%作为判断阈值，初诊MM患者的细胞遗传学异常检出率为81%，复发/难治MM患者的细胞遗传学异常检出率则为90%，这与之前的研究数据类似。此外，我们发现超过50%的患者伴2种以上的细胞遗传学异常，这充分说明了MM患者细胞遗传学的复杂性和高度不稳定性。

在预后意义方面，该研究证实了1q21扩增和P53缺失是MM患者独立的不良预后因素。另外，在IGH易位患者中，采用多疗程的硼替佐米可部分甚至完全克服t(4;14)的不良预后影响。但即便如此，t(14；16)及t(14；20)的MM患者预后仍很差。

MM克隆演变研究进展

邱录贵教授：在细胞遗传学方面，通过与国际先进单位合作，我们建立了单细胞多基因定量FISH技术，着重研究MM患者克隆结构及克隆演变的改变，采用四色FISH技术研究MM患者1号染色体短臂缺失。研究结果（该文章发表在Leukemia杂志上）显示，即便均为1号染色体短臂缺失，但其克隆结构及预后亦存在较大差异。该研究也提示通过较为简便的检测手段即可发现MM患者存在克隆异质性。

我们最近设计和应用五色单细胞FISH技术研究了MM的克隆演变。该研究纳入了近60例MM患者，研究结果显示其中1/3的患者在复发进展阶段仍保持克隆稳定，另2/3患者出现了克隆演变（1/2为线性演变，另1/2为分支演变）。该研究最重要的发现为：①对于克隆稳定的MM患者而言，其总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）均明显优于发生克隆演变的MM患者。 ②线性克隆演变MM患者预后极差，其第一次无进展生存期（PFS1）不足1年，第二次无进展生存期（PFS2）仅3个月，稳定克隆及分支演变的MM患者PFS1近2年。

我认为该研究具有很大的临床价值，可通过克隆结构及是否发现克隆演变来选择相应的治疗方式。具体如下：①若其优势克隆为相对惰性，例如单纯的t(11；14)或13q-，则患者预后较好，故治疗上应尽量减少细胞毒性药物的应用，而建议采用免疫调节剂（IMiDs）及蛋白酶体抑制剂（PIs）等其他非细胞毒性药物进行治疗，以保持其惰性克隆的稳定并抑制侵袭性亚克隆的出现。②若为增殖性强的高侵袭性克隆，则应联合细胞毒性药物进行治疗，以清除侵袭性克隆并保留相对惰性的亚克隆。③对于分支演变的MM患者，推荐选取与初始治疗不同的治疗。④对于线性演变的MM患者，其预后极差，治疗上需早期引入CD38单抗、CAR-T及免疫治疗，甚至需要桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）进行治疗。

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