年关将至，随着时代的不断发展，胸外科的治疗也越来越精准化。胸外科的整体治疗模式呈现百花齐放、百家争鸣的时代，更新层面涉及肺癌早期筛查、手术、辅助、新辅助、免疫治疗，食管癌外科和新辅助治疗等多个领域。辞旧迎新2018哪些研究值得我们铭记，小编将为你娓娓道来。祝在新的一年胸外科取得更多的成果造福广大患者。
－－－Mark.Shen
肺癌筛查
2018 WCLC荷兰-比利时随机对照肺癌筛查试验（Dutch-Belgian Randomized Lung CancerScreening Trial，NELSON）研究更新其研究结果，提示肺癌筛查可以显著降低早期肺癌相关死亡率，其中我们可以看到女性患者获益尤为明显（肺癌死亡率比值：男 vs 女： 0.75-0.74 vs 0.39-0.61）。这是继2011 年，美国国家肺癌筛查试验（NationalLung Screening Trial，NLST）证实采用低剂量螺旋CT(LDCT)对比胸片对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌病死率下降20%后，进一步证实LDCT肺癌筛查的重要性。
WCLC 2018: NELSON Study: CT Screening for Early Lung Cancer Reduces Lung Cancer Mortality
肺癌外科治疗
1. 左肺癌4L组淋巴结清扫的重要性
由于左侧第4组淋巴结的解剖特性，临床上对该淋巴结的研究甚少。关于左侧肺癌4L淋巴结清扫的临床意义目前并不明确。来自天津医科大学肿瘤医院的张真发教授探讨4L淋巴结（LN）对左肺癌预后的影响，发现4L LN的转移率为20.9％，显著高于7组 LN（14.0％）和9组 LN（9.8％）。4L LN转移与10 组LN转移独立相关。
4组LD（+）组的生存率显著高于4组LD（－）组（5年DFS，54.8％ vs 42.7％； 5年OS，58.9％ vs 47.2％）。所以研究者认为，左肺癌4L LN受累并不罕见，转移率约为20%，4L LN切除相比未接受4L LN切除似乎可以改善患者的预后。
JCO：Clinical Significance of 4L Lymph Node Dissection in Left Lung Cancer.
2. 机器人辅助肺癌根治术与胸腔镜疗效相当
何建行教授及其学生梁恒瑞一项关于机器人手术在根治性肺癌外科治疗中疗效对比的荟萃研究——Robotic Versus Video-Assisted Lobectomy/Segmentectomy For Lung Cancer：A Meta-analysis今年8月正式发表于Annals of Surgery（《外科学年鉴》），研究纳入了来自5个国家共14项对比研究，得出结论：机器人辅助的肺癌根治术与胸腔镜对比疗效与安全性相当。
RAL/S的术后30天死亡率[0.7% 对 1.1%; 比值比（OR）为0.53; P=0.045)、术中转开胸率（10.3% 对 11.9%; OR为0.57; P<0.001)明显优于VAL/S，而两组的术后并发症发生率(27.5% 对 28.2%; OR为0.95; P=0.431）并没有统计学差异。其他结果包括有手术时间、术后拔管时间、住院天数、术中淋巴结清扫个数和站数，两组没有观察到显著的差异。
Annals of Surgery：Robotic Versus Video-Assisted Lobectomy/Segmentectomy For Lung Cancer：A Meta-analysis
电视胸腔镜手术（VATS）治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和短期疗效已通过以前的观察性研究证实。然而，这些结果从来没有被大型临床随机对照试验（RCT）验证。来自中国的龙浩和谭群友教授等开展了一项临床随机对照研究，旨在证实VATS在短期肿瘤疗效方面不劣于或优于开放手术治疗早期NSCLC。
该研究招募了508例患者，发现VATS组患者的中位手术时间明显少于开胸组（150min vs 166min）。此外，VATS组术中出血量较少。术后胸腔引流量，住院时间，并发症发生率和死亡率无差异。1例VATS患者和5例开胸患者存在肿瘤残留。两种手术方式的淋巴结切除术数量相似。
研究者认为VATS肺叶切除术治疗NSCLCs安全可靠，在手术时间和术中出血量方面优于开胸手术组。 但是，对于VATS肺叶切除术的肿瘤学结果需要长期随访予以证实，该结果预计将在2019年底报道。
Ann Thorac Surg：Thoracoscopic Surgery Versus Thoracotomy for Lung Cancer: Short-Term Outcomes of a Randomized Trial.
肺癌新辅助治疗
1. 可切除肺癌新辅助免疫治疗
今年4月份报导了一项PD1单抗作为新辅助治疗的试验结果。试验共入组21名I-IIIA期（早期、中期）的非小细胞肺癌，62%是腺癌，81%均为II-IIIA期患者。在手术前先接受1-2次PD-1（opdivo）治疗，在第二次治疗后4周内安排手术。
术前PD-1抗体的使用，不会导致手术时间拖延。21位患者，20位患者是在接受了2次PD-1后按计划完成了手术；1位患者由于出现了3级的免疫性肺炎，提前安排了手术，手术过程顺利。21位患者中，有1人手术过程中，发现肿瘤侵犯了气管，未完整切除肿瘤。从第二针O药打完，到手术的时间是18天，完全在计划内（4周）。
术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！21位患者，在接受O药治疗前，在接受O药治疗后又尚未接受手术前，拍了两次片子。结果提示：2名患者肿瘤明显缩小、18名患者肿瘤稳定、1名患者肿瘤进展，从影像学上判断，术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！此试验为术前使用PD1带来了临床指导。
新辅助PD-1单抗治疗后病理缓解：20例可进行病理评估的患者中，9例（45%；95%CI：23-68）患者的原发肿瘤取得主要病理学缓解（MPR）。使肺癌MPR受到研究者的重视。
N Engl J Med ：Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. 2018;378:1976-86.
新辅助抗PD-1单抗治疗后的病理缓解评估
此外：NEOSTAR研究：Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)，在今年ESMO大会上报道的MPR为31%。NADIM研究：Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG，报道的MPR为80%。LCMC3研究：Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Updated Results from a Multicenter Study (LCMC3)，在今年WCLC报道的MPR为22%。
2. 可切除IIIA/N2期肺癌新辅助靶向治疗
2018 ESMO 钟文昭教授等报道例EMERGING（CTONG1103）的，作为首个对比新辅助EGFR-TKI和传统化疗的2期多中心随机对照研究，新辅助EGFR-TKI显示出在IIIA/N2期EGFR突变非小细胞肺癌患者中良好的疗效及安全性。针对新辅助靶向组相对GC化疗组具有更好的疗效应答（54.1% vs. 34.3%，P=0.092），虽然没有显著统计学差异。
尽管目前总生存仍未成熟，将近10个月的无进展生存获益以及58%进展风险降低无疑给新辅助治疗提供了一个新治疗策略，诚然我们仍需要注意到研究存在的局限性。
2018 ESMO ：Erlotinib improves progression-free survival in early mutated non-small cell lung cancer
3. 克唑替尼新辅助治疗局部晚期ALK（＋）NSCLC
局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）涉及多学科治疗，且患者的分期和具体情况多变。新辅助治疗通常被认为是可手术局部晚期患者的最佳治疗方案。
然而，靶向治疗已广泛应用于晚期NSCLC，但新辅助靶向治疗在局部晚期患者中仍未得到很好的探索。对于存在ALK融合局部晚期非小细胞肺癌，克唑替尼在新辅助治疗中的地位目前并不明确。Chao Zhang等开展了一项研究，研究者描述了11例ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性患者，病理证实为N2 NSCLC，给予克唑替尼新辅助治疗。所有患者均为初治患者，并接受克唑替尼，起始剂量为250mg，每日两次。病例3通过血浆和组织的二代测序（NGS）在新辅助治疗之前和之后进行动态监测。病例4为术前组织进行了NGS。
该研究发现新辅助克唑替尼后十例患者部分缓解，1例患者病情稳定，其中1例患出现4级肝损伤。10/11（91.0％）患者接受R0切除术，2例患者新辅助克唑替尼治疗后达到病理完全缓解（pCR）。
6例患者随访期内出现疾病复发，其中5例患者术后接受克唑替尼作为一线治疗，获得了长时间疗效。血浆和组织的动态监测同时显示部分反应（~50％）患者敏感的ALK信号通路减少，且没有捕获ALK依赖的耐药性变异。
所以新辅助克唑替尼在局部晚期疾病中可行且耐受性良好，患者新辅助治疗后完全切除率高。手术前克唑替尼可以彻底消除循环系统残留的肿瘤细胞，且并不影响术后一线克唑替尼使用，正在进行的前瞻性试验将证明其在新辅助治疗中的地位。
JTO: Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement.
肺癌辅助靶向治疗
近期JCO杂志上发表了采用厄洛替尼作为可切除肺癌患者的术后辅助治疗的SELECT研究结果。试验入组100名NSCLC患者，其中IA期13%，IB期32%，IIA期11%，IIB期16%，IIIA期28%，在术后接受常规辅助化疗或放化疗后，口服特罗凯150 mg每天一次持续 2年。69%的患者完成了为期二年的厄罗替尼辅助治疗
结果显示，在中位5.2年的随访时间内，二年无病生存率为88%，其中I期患者为96%，II期患者为78%，III期患者为91%，中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS）未达到，五年无病生存率为56%，五年总生存率为86%。
SELECT研究在完全性切除术后的、合并EGFR突变的早期NSCLC患者中，前瞻性的评估了辅助厄洛替尼治疗的疗效、安全性和安全性。结果显示大多数患者可以耐受并完成2年辅助治疗。2年DFS率达到88%，这一研究结果非常有前景，超过了大样本量回顾性研究中，未接受EGFR TKI治疗的EGFR突变患者的疗效。此外，复发的患者对厄洛替尼再挑战仍然有效。正在进行的随机临床研究将进一步评估辅助EGFR TKI用于这类患者的疗效。
SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.
DFS和OS分析
在该试验之前，吴一龙教授领衔的ADJUVANT研究针对EGFR突变的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者探讨术后靶向辅助治疗的疗效。该项Ⅲ期研究随机分配222例携带EGFR突变的肺癌患者术后分别接受吉非替尼(250 mg/d)治疗2年，或接受顺铂/长春瑞滨为基础的标准化疗(q21，共4个周期)。中位随访36.5个月。结果显示，吉非替尼组和标准化疗组患者的无复发生存期分别为28.7个月和18个月(HR=0.60，P=0.005)，严重不良反应事件(≥3级)发生率分别为12.3%和48.3%(P <0.001)。该项研究也让肺癌学者们再次考虑术后靶药辅助治疗的可行性，可惜的是试验的OS未获得。我们期待这两项研究的最终OS结果，一旦阳性，提示靶向可向术后辅助发展。
The LANCET Oncology: Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study.
此外，今年8月24日，国际知名医学期刊《柳叶刀》子刊the Lancet Respiratory Medicine全文发表了由天津医科大学附属肿瘤医院副院长王长利教授带领的研究团队开展的EVAN研究结果。该研究主要探索厄洛替尼（特罗凯）在Ⅲa期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗中的疗效和安全性，其阳性结果令人鼓舞。
EVAN研究的数据确实令人满意，达到预设目标。比如实验组（特罗凯组）的两年DFS率达到了81%，三年DFS率也有54%，对照组（化疗）两年和三年DFS率则分别只有44%和19.8%，两组间的差异是非常显著的。在中位生存时间方面，实验组与传统化疗组比较，增加了接近一倍。我们也看到实验组的生存获益趋势是非常明显的。虽然OS数据尚在统计中，但可以看到实验组的OS的KM曲线呈“开口笑”平缓而获益趋势明显，而非“纺锤状”无远期获益价值。很多阴性结果的研究中，实验组和对照组的生存差异越来越小，两线终将交织汇合；而EVAN研究中两组生存曲线的差异随着时间延长，始终非常显著。
The Lancet Respiratory Medicine：Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.
食管癌研究进展
1. NEOCRTEC 5010 研究JCO发文证实食管鳞癌术前放化疗疗效
该研究对中国的食管癌临床研究无疑具有重大意义，有力解答了国际食管癌领域的焦点问题，奠定了“术前新辅助放化疗联合手术”治疗模式在国内外的地位，将为优化国内外治疗指南、提升治疗疗效、推广综合治疗理念、造福患者发挥重大作用。
该研究发现，术前放化疗联合手术可改善局部晚期食管鳞癌患者的中位生存期（100.1个月对66.5个月，P=0.025）、R0切除率（98.4% vs 91.2%，P=0.002）、无病生存期（100.1个月对41.7个月，P<0.001）。
另一方面，也是与研究过程中组建了高水平的多学科团队有密切关系，研究由国内8家中心（中山大学肿瘤防治中心、汕头大学附属肿瘤医院、浙江省台州医院、上海交通大学附属胸科医院、天津医科大学附属肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、上海复旦大学附属肿瘤医院、四川省肿瘤医院）共同参与完成。
J Clin Oncol：Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial.
2. 食管鳞癌“最佳”外科入路
今年4月26日，《外科学年鉴》（Ann Surg）杂志在线发表了复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队的一项对比经左胸入路和右胸入路对胸中下段食管鳞癌患者生存影响的前瞻性随机对照研究。这项研究比较了右胸入路手术（广泛全纵隔淋巴结清扫）和左胸入路手术（局限性淋巴结清扫）作为食管鳞癌切除术的患者长期生存。研究结果显示，经右胸入路手术的患者3年DFS和OS均显著优于经左胸入路手术的患者，尤其是对于淋巴结有侵犯和／或切缘阳性患者。
这一研究的结果无论是对全球还是对中国的食管癌临床实践都具有重要意义。在西方国家，长期以来的争议聚焦于应当采用经食管裂孔手术还是右胸入路手术。早在2002年发表在New Engl J Med上的研究提示，经胸扩大淋巴结清扫具有改善食管腺癌患者预后的可能。因此，对全球而言，该研究提示有淋巴结转移的食管癌患者应当接受广泛淋巴结清扫，从而改善生存获益。长期以来，在中国临床实际工作中，围绕着“食管癌患者应接受左胸入路手术还是右胸入路手术？”一直存在争论。该研究很好地回答了这一困扰学界多年的问题，证实了采用广泛淋巴结清扫的右胸入路手术优于左胸入路手术，可以显著提高患者的3年OS率。
Ann Surg：Extended Right Thoracic Approach Compared With Limited Left Thoracic Approach for Patients With Middle and Lower Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Three-year Survival of a Prospective, Randomized, Open-label Trial.
两组患者无病生存率及总体生存率情况
Mark.Shen
苏公网安备32059002004080号
