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道听图说：预测irAE，见一叶落，而知岁之将暮，睹瓶中之冰，而知天下之寒

2019年01月02日

作者：Vivian 微 lin

来源：“肺癌前沿”微信公号

尽管肿瘤免疫治疗已经开展并完成了数以百计的临床研究，并且在多种肿瘤领域正在以单药或者联合方案成为新的SOC。但免疫治疗相关性不良反应仍然是一个大量未充分研究且难以理解的临床现象。治疗引起的自身免疫疾病表现的毒性，具有不可预测性，这往往会使肿瘤治疗变得复杂。
鉴定这些细胞因子和其他生物标志物以预测和跟踪自身免疫毒性是个有趣的课题。

University of Texas Southwestern Medical Center 的研究人员在2018年10月31日刚刚发表的一项65例病人的小样本研究中，已经鉴定出一些基于血液样本的生物标志物，这些生物标志物或许有可能可以帮助识别治疗中发生自身免疫副作用风险最大的患者。

通过分析基线（治疗前）治疗2周或者3周后，治疗6周，40种chemokine的变化（Bio-Plex Pro Human Chemokine 40-plex Panel (Bio-Rad Laboratories, Hercules, California ），发现：

相较于健康人群，肿瘤患者血液中有14种chemokine在基线时较健康人群升高；健康人群2个时间点的血样中，cytokine水平维持稳定；但肿瘤患者cytokine水平在治疗中发生显著变化。

值得注意的是，与未发生irAE的患者相比，发生irAE的患者几种细胞因子/趋化因子的基线血清水平低（图2a）。特别是，在irAE组中发现显着较低水平的CXCL9，CXCL10，CXCL11和CCL19（图2b）。相反，irAE组中2-3周和6周时细胞因子/趋化因子（特别是CXCL9和CXCL10）的倍数增加显著增加（图2c）

该文章的limitation：单中心，小样本量，分析的病例中缺少anti-CTLA4治疗的案例，更重要的是，目前对irAE的临床诊断尚缺乏统一的标准。该研究的结果是进一步了解免疫治疗不良事件预测因素的第一步。

在美国癌症协会和黑色素瘤研究联盟的资助下，该研究将扩展到一项大型多中心临床试验（N=600），该试验将研究能够预测免疫治疗引起的自身免疫反应的各种潜在生物标志物。即将进行的多中心临床试验将招募600名患者，包括130种自身抗体的评估; 与自身免疫和炎症疾病相关的基因的基因检测;和功能测试，包括细胞因子检测。

Key takeway：对irAE发生机制的研究应该着眼于宿主而非肿瘤的biology。2018年12月27日，来自日本Sendai Kousei Hospital 肺内科一项针对137例接受免疫治疗的NSCLC进行回顾性分析，发现那些在治疗前即存在免疫抗体（类风湿因子，抗核抗体，抗甲状腺球蛋白或抗甲状腺过氧化物酶）的患者出现irAE的风险显著增加(odds ratio, 3.25; 95% CI, 1.59-6.65;P = .001)，同时疾病进展或死亡的风险显著降低 HR 0.53 (95% CI, 0.36-0.79;P = .002)

PFS 、OS 与irAE的相关性：出现irAE的患者死亡风险，进展风险显著下降

Limitation ：这是一项单中心的回顾性分析，关于OS 的分析可能受到几个因素的影响而存在潜在的bias ：小样本量，较短的观察随访时间，病人的治疗线数异质性较大。该研究尚不能回答免疫治疗持续时间与疗效和irAE之间的关系，是否有累积毒性的可能性，但可以看到70%的irAE时间在治疗开始后8周内即出现，提示，在这个队列研究中观察到的irAE可能与长时间治疗无关。