第22例
对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间。对于辅助治疗阶段已使用过曲妥珠单抗的复发HER2晚期乳腺癌患者而言，复发后继续使用抗HER2治疗仍可达到控制肿瘤改善预后的目的。本文通过一个曲妥珠单抗治疗辅助靶向治疗后复发HER2阳性型晚期乳腺癌并获益的病例，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。
浙江省东阳市人民医院甲状腺乳腺外科
金华市优先发展学科（乳腺外科）学科带头人
东阳市人民医院甲乳外科主任
中国医药教育协会乳腺病专委会浙江分会常委
浙江省肿瘤免疫与生物治疗专委会常委
浙江省康复医学会肿瘤专委会常委
浙江省省抗癌协会乳腺癌专委会委员
浙江省转化医学会精准医学分会委员
浙江省中西医结合乳腺病专委会委员
浙江省医师协会甲状腺专委会委员
浙江省东阳市人民医院甲状腺乳腺外科
主治医师，从事乳甲外科临床，工作6年。
毕业于温州医科大学，2013年曾前往台中荣总医院进修学习，目前从事甲状腺乳腺外科。
对乳甲外科常见疾病及诊治有丰富的临床经验。擅长乳腺和甲状腺疾病诊治，乳腺和甲状腺疾病各类手术方式（乳房/甲状腺良性肿块切除术，乳腺癌/甲状腺癌手术）。
病史简介
患者王XX，发病年龄：58岁。40岁绝经，家族中无乳腺癌患者。
主诉
右乳肿块3月。初诊时间：2012年11月23日。
入院查体
右乳外下象限可及直径约3cm肿块，质硬，界不清，活动度差，与胸壁黏连，右腋下及右锁骨上均可及2cm肿大淋巴结。
入院辅查
2012.11.23 钼靶：右乳外侧象限深部肿块，考虑恶性病变，BI-RADAS5级。
2012.11.25乳腺彩超：右乳8点钟方向可见一低回声团，大小约26×15mm，边界欠清，内回声不均，CDFI示血流信号丰富，BI-RADS4C级。双侧腋窝可见低回声结节数枚，较大12×5mm，边界清楚，淋巴门显示可。
2012.11.25锁骨上淋巴结彩超：右侧锁骨上多发肿大淋巴结，较大约19×16mm，团块内血供丰富，转移可能性大。
2012.11.25肝脏、胸部CT、骨扫描评估无明显异常。
2012.12.03右乳肿块穿刺活检病理提示：右乳浸润癌。上级医院病理会诊：ER++，60-70%，PR+，15%，CerB-2+++，Ki-67%约1%。
入院诊断
右乳浸润性导管癌并右侧锁骨上淋巴结转移（cT2N3M0，IIIC期，HER2阳性HR阳性型）
新辅助治疗
上级医院予TCbH方案新辅助化疗6个周期，治疗后肿块有缩小，具体评估情况不详。
手术及术后病理
2013.04予行右乳癌改良根治术，术后常规病理提示：右乳外下浸润性导管癌II级，瘤体2.2×1.8×1.8cm伴退变，癌周纤维组织增生，累犯神经，可见脉管瘤栓，转移至20/24只淋巴结，腋下纤维组织内见一枚癌结节形成。IHC：ER+1%，PR-，CerB-2 +++，Ki-67 15%。
术后诊断
右乳浸润性导管癌（ypT2N3M0，IIIC期，HER2阳性HR阳性型）
辅助治疗
2013.08.06-2013.09.10行术后辅助放疗：右锁骨上及内乳区、胸壁区照射DT50Gy/25F/5W。放化疗后锁骨上淋巴结明显缩小，彩超所见最大淋巴结9×6mm，予行锁骨上淋巴结穿刺活检提示：散在淋巴细胞，形态成熟，未见肿瘤依据。
上级医院予曲妥珠单抗治疗满1年联合阿那曲唑内分泌治疗，不定期复查。
第一次复发
2016.12.07胸部平扫CT：右肺上叶两枚结节，较2015.03新发，较大一枚直径1.2cm，考虑转移瘤。
全身骨扫描、头部MRI、肝胆脾彩超、锁骨上淋巴结等评估未发现其他部位肿瘤转移依据。
DFS 4年
建议行肺穿刺活检，患者拒绝，未行进一步诊治。
诊断：右乳浸润性导管癌IIIC期新辅助化疗后术后放疗后肺转移（HER2阳性HR阳性型）
后续治疗
患者依从性差，不愿意化疗。在16年12月到17年10月期间未有接受治疗。
病情进展
全身评估（2017.10）：
1.胸部平扫CT：右肺多发结节，较大直径约1.9cm，转移瘤首先考虑。
2.肝胆脾增强MRI：肝右叶结节灶，直径约1.4cm，转移瘤可能性大。
3.全身骨扫描：胸腰椎骨代谢轻度活跃，退行性改变。
4.头部MRI未见明显异常。
5.乳腺及锁骨上淋巴结彩超未见明显异常。
6.肺穿刺病理：肺穿结合免疫组化考虑乳腺癌转移。免疫组化：ER+++90%，PR-，CerB-2 +++，Ki67 +15%。
目前诊断：乳腺癌术后肺转移、肝转移（HER2阳性HR阳性型）。
一线解救治疗及疗效评价
于2017.10.31始紫杉醇+曲妥珠单抗方案化疗。
评估情况（三周期化疗后2018.01）：
肺CT：右乳癌术后伴右肺转移，较大者直径1.5cm，较前2017.10.23有缩小。
肝胆脾MRI：右乳癌肝转移治疗后，肝右叶结节大小1.3*1.2cm，较2017.10.28病灶有缩小。
评价：PR。
后续治疗及评价
继续予以原PH方案治疗。
治疗后评估（7周期后2018.04）：
肺CT：右乳癌术后右肺转移治疗后，右肺较大者直径0.9cm，较2018.01.04缩小。
肝胆脾MRI：右乳癌肝转移治疗后，肝右叶结节大小0.9*0.6cm，较2018.01.08缩小。
评价：PR。
后续治疗
使用PH方案共11个周期，后续予以H维持治疗，治疗耐受性良好，骨髓抑制不明显，EF无明显下降。
总结
患者王XX，发病年龄：58岁。40岁绝经，家族中无乳腺癌患者。2012年11月23日因“右乳肿块3月”就诊。入院查体：右乳外下象限可及直径约3cm肿块，质硬，界不清，活动度差，与胸壁黏连，右腋下及右锁骨上均可及2cm肿大淋巴结。入院诊断考虑右乳浸润性导管癌并右侧锁骨上淋巴结转移（cT2N3M0，IIIC期，HER2阳性HR阳性型）。
上级医院予TCbH新辅助化疗6周期，治疗后肿块有缩小，具体评估情况不详。2013.04予行右乳癌改良根治术，术后诊断右乳浸润性导管癌（ypT2N3M0，IIIC期，HER2阳性HR阳性型）。2013.08.06-2013.09.10行术后辅助放疗：右锁骨上及内乳区、胸壁区照射DT50Gy/25F/5W。术后曲妥珠单抗满1年联合AI，不定期复查。于2016.12.07发现转移瘤。建议行肺穿刺活检，患者拒绝，未行进一步诊治。诊断：右乳浸润性导管癌IIIC期新辅助化疗后术后放疗后肺转移（HER2阳性HR阳性型）。DFS4年。
患者依从性差，不愿意化疗。在2016年12月到2017年10月期间未有接受治疗。2017.10复查后诊断：乳腺癌术后肺转移、肝转移（HER2阳性HR阳性型）。于2017.10.31始紫杉醇+曲妥珠单抗方案治疗3周期，疗效评价：PR。继续予以原PH方案治疗7周期，疗效评价：PR。再予以PH方案11周期后予以H维持治疗，治疗耐受性良好，骨髓抑制不明显，EF无明显下降。目前一线治疗至今已69月，仍持续获益。
点评专家
复旦大学附属肿瘤医院
中国临床肿瘤学会（CSCO） 青年专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）青年委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC ）常委兼秘书长
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
点评：
该病例总体上是一例符合诊疗规范、且取得不错疗效的病例。患者初始诊断为IIIC期，HER2阳性HR阳性型乳腺癌，予TCbH新辅助治疗6周期后手术non-pCR，术后予放疗、曲妥珠单抗满1年+阿那曲唑治疗。DFS4年后出现复发转移，晚期一线予PH方案21周期，改H方案维持至今。
根据2018V3版NCCN指南，HER2阳性患者的新辅助化疗，首选方案推荐AC-TH，AC-TH+帕妥珠单抗或TH方案。考虑到药物可及性， CSCO指南也推荐TCbH或以TH为基础的化疗方案。该患者新辅助治疗使用TCbH方案，6周期后进行手术，病理结果提示新辅助治疗疗效欠佳。HER2+患者新辅助未达pCR，辅助治疗可否强化？2018年SABCS最新发表的KATHERINE研究提示，在HER2+早期乳腺癌新辅助治疗未达pCR的患者中，使用T-DM1辅助治疗对比曲妥珠单抗可使患者的疾病复发或死亡风险降低50%以上，且T-DM1的优势存在于无论HR状态、残余病灶大小及是否使用新辅助双靶向治疗等各个亚组，因此T-DM1可能使该患者获益。该患者术后选择了放疗+曲妥珠单抗+阿那曲唑的联合治疗。在术后加强化疗证据不足的情况下，使用抗HER2+内分泌的低毒方案对于该患者也未尝不可，不过病例中未提及阿那曲唑是否继续维持至进展。曲妥珠单抗停止后3年出现了疾病复发，提示该患者为曲妥珠单抗继发耐药的病人，对曲妥珠单抗相对敏感。根据NCCN、CSCO等指南推荐，晚期一线可选择双靶向+紫衫类，考虑到药物可及性，曲妥珠单抗+单药化疗或拉帕替尼+卡培他滨都是可选的方案。而对于曲妥珠单抗联合双化疗的方案，CHAT研究提示，曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨可较曲妥珠单抗联合多西他赛获得PFS的收益，中位PFS甚至达到18.7个月。在帕妥珠单抗暂不可及的情况下，对于耐受性较好的患者可以考虑尝试加强化疗的方案。该患者选择PH方案11疗程持续PR后H维持至今。
该病例还有一个亮点，即术前、术后、晚期的激素受体病理学结果有一定差异，而该患者仅使用了一段时间的阿那曲唑，考虑术后病理的差异可能由肿瘤异质性引起。文献报道对于晚期乳腺癌的病理活检， ER受体阳转阴的比例约为20%，而经过抗HER2治疗后17-42%的患者HER2受体发生了阳转阴的改变。由此可见，对转移病灶的再次活检可以对晚期乳腺癌的治疗提供有价值的参考。
苏公网安备32059002004080号
