作为肺癌靶向治疗的突破性治疗药物，三代EGFR TKI药物以其精准高效低毒而迅速被医生和患者接受。第一个三代EGFR TKI奥希替尼自全球上市三年来，已成为肺癌精准靶向治疗的主要治疗手段。与此同时，国家药品监督管理局药品审评中心(简称CDE)官网显示，我国自主研发的三代EGFR TKI艾维替尼已于今年8月进入优先审评程序。
中国现在已有上万患者获得奥希替尼的治疗，随着接受三代EGFR TKI治疗人数的不断增加，三代EGFR TKI药物的耐药问题日益突出。相关药物的临床研究对三代EGFR TKI药物的耐药机理提出了新问题：三代EGFR TKI药物的耐药机理到底是什么?耐药后又该怎么办？
三代药物上市3年：C797S耐药突变机理广受关注
2015年，奥希替尼刚刚在美国有条件批准上市后不久，哈佛大学研究者在Nature Medicine第一次报道了耐药研究结果 [1]，奥希替尼治疗后的进展患者中40%出现获得性C797S耐药突变。自此，奥希替尼的耐药开始成为非常关注的研究领域。
最近，德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的科学家在2018年9月发表于Clinical Cancer Research的真实世界回顾性研究，报道了获得性C797S/L792H突变为导致耐药的主要机理，发生率为26%[2]。今年3月，发表于Clinical Cancer Research由上海肺科医院周彩存教授指导的奥希替尼耐药研究[3]，报道了C797S，L792，L718/719位点的获得性耐药突变比例分别为24%，11% 和10%。
综合既往奥希替尼的耐药研究，C797S突变在奥希替尼耐药患者中的发生率为20-40%。 C797S突变是奥希替尼主要的耐药机理 (图1)。目前，C797S耐药突变的唯一治疗手段为化疗，总体中位生存期仅6个月[2]，因此C797S耐药及耐药后的治疗是非常棘手的临床问题。
图1：奥希替尼耐药机理及分布
现阶段研究数据表明：不同分子结构的三代药，存在不同的耐药机理
是否所有三代药物都有相同的耐药机理？2019年1月，发表于Annals of Oncology的综述文章对这一问题进行了分析和阐述，认为三代药物的耐药充分体现了异质性 (图2)，不同药物的主要耐药机制存在差异[4]。 最近，对全新分子结构的三代药物艾维替尼的耐药机理报道也同样支持这一观点。
图2：三代EGFR-TKI的耐药机理的异质性
2018年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上，吴一龙教授指导的研究报告了对23例艾维替尼治疗患者的102个样本检测结果，20%进展患者为EGFR扩增导致的耐药，出现C797S突变的患者2例[5]。2017年，张力教授在Journal of Thoracic Oncology 发表的艾维替尼耐药机理研究显示，所有16例受试者均未检测到C797S突变[6]。这一系列研究结果表明艾维替尼的主要耐药机理是EGFR扩增及其他旁路激活。对于这一类型的耐药，选择EGFR抗体或小分子靶向药物的联合给药有很大希望逆转耐药，使受试者持续获益。WCLC会议报道了1例艾维替尼治疗10个月后因EGFR扩增进展的病例，接受艾维替尼联合EGFR靶向药物的治疗，持续获益长达20个月，并仍在治疗中 (图3)。同时，最近Neoplasia杂志报道的艾维替尼体外耐药机制和克服耐药的探索研究表明，对于c-Met扩增及凋亡信号途径蛋白Bcl-2上调导致的耐药，艾维替尼联合靶向分子可以针对性地克服耐药[7]。
图3：艾维替尼耐药患者通过后续联合治疗持续获益
结语
随着三代EGFR TKI临床应用的逐渐普及，肺癌治疗已进入了“后三代EGFR药物”时代，怎样解决三代药物耐药后的后续治疗是临床亟待解决的问题。
综上，三代药耐药并非“无药可治”，只有理清耐药机理，才是帮助患者在临床上找到生存出路的最佳途径。现有的研究数据表明，不同三代药物在耐药机理上的不同，体现出了相同靶点上不同分子结构的临床使用特点，这就为后续治疗提供了新的参考和选择。
[1] Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nature medicine 2015;21(6):560-2.
[2] Landscape of EGFR -dependent and -independent resistance mechanisms to osimertinib and continuation therapy post-progression in EGFR-mutant NSCLC.Clinical Cancer Research, Published OnlineFirst on September 18, 2018.
[3] Investigating novel resistance mechanisms to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor osimertinib in non-small cell lung cancer patients. Clinical Cancer Research, Published OnlineFirst March 5, 2018.
[4] Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer. Annals of Oncology 29 (Supplement 1): i28–i37, 2018.
[5]MA15.06 Circulating Tumor DNA Portrays the Resistance Landscape to a Novel Third Generation EGFR Inhibitor, AC0010. Journal of Thoracic Oncology,Volume 13, Issue 10, Supplement, October 2018, Pages S408-S409.
[6] First-in-Human Phase I Study of AC0010, a Mutant-Selective EGFR Inhibitor in Non-Small Cell Lung Cancer: Safety, Efficacy, and Potential Mechanism of Resistance. Journal of Thoracic Oncology, Volume 13, Issue 7, July 2018, Pages 968-977.
[7] Overcoming Resistance to AC0010, a Third Generation of EGFR Inhibitor, by Targeting c-MET and BCL-2. Neoplasia, Volume 21, Issue 1, January 2019, Pages 41-51.
图片来源
图1：EGFR L792H and G796R: Two Novel Mutations Mediating Resistance to the Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, Volume 13, Issue 9, September 2018, Pages 1415-1421.
图2：Molecular mechanisms of acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs in EGFR T790M-mutant lung cancer. Annals of Oncology 29 (Supplement 1): i28–i37, 2018.
图3: MA15.06 Circulating Tumor DNA Portrays the Resistance Landscape to a Novel Third Generation EGFR Inhibitor, AC0010. Journal of Thoracic Oncology,Volume 13, Issue 10, Supplement, October 2018, Pages S408-S409.
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