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有效！p.A289V——非小细胞肺癌应用酪氨酸激酶抑制剂的全新特征性突变

2018年12月26日

作者：飞奔的小马

来源：肿瘤资讯

目前，涉及表皮生长因子受体(EGFR)第7外显子胞外区的突变p.A289V在非小细胞肺癌(NSCLC)中尚未见报道。相关研究表明，存在p.A289V突变的胶质母细胞瘤细胞系对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有治疗反应，这就提示该点突变是潜在的酪氨酸激酶抑制剂治疗靶点。近日，一份来自解放军901医院吕东来博士和第三军医大学医学遗传学教研室戴礼猛博士的病例报道，或许能够为拓展非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂应用的突变谱开辟全新的的方向^[1]。

近年来，随着不同病理亚型的不断明确和相关基因突变类型的不断发现，靶向抗癌药物得以在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域大放异彩。而在诸多涉及癌细胞突变类型的基因中，表皮生长因子受体(EGFR)基因在肿瘤细胞的分化、增殖和疗效等方面无疑都发挥着重要的作用。作为I型酪氨酸激酶受体家族的成员，皮生长因子受体基因一但发生诸如点突变和基因重排等改变，将直接影响皮生长因子受体的功能。已经有相关研究证实，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对非小细胞肺癌患者具有十分出色的疗效，正是因为非小细胞肺癌的表皮生长因子受体基因在某些关键区域如19-Del、L858R、T790M、20-lns、G719X、S768I和L861Q等发生了突变。

以上的基因突变均涉及表皮生长因子受体的细胞内区域，那么涉及其细胞外区域的基因突变是否也会影响癌细胞的功能呢？相关研究已经表明，涉及表皮生长因子受体胞外区的突变，如位于第7外显子的点突变p.A289V(c.866C>T)和第7外显子的缺失突变EGFRvIII (exons of 2–7缺失)，也可能影响其正常功能。然而，此类突变目前都仅仅只在胶质母细胞瘤中有所报道，在非小细胞肺癌中却很少见。迄今为止，还没有报道非小细胞肺癌中表皮生长因子受体第7外显子p.A289V(c.866C>T)突变及其对应的酪氨酸激酶抑制剂的治疗案例。而本次报道，是国内首次针对非小细胞肺癌表皮生长因子受体第7外显子p.A289V(c.866C>T)突变酪氨酸激酶抑制剂治疗的病例研究，或许这将为非小细胞肺癌的靶向治疗开辟一个新的方向。

基本情况

患者是一名80岁的非吸烟男性，明确诊断为晚期非小细胞肺癌（腺癌），癌细胞已经侵犯左肺上叶，同时伴有骨骼和淋巴转移。患者的左侧第6肋骨、第2腰椎椎体、第3骶椎椎体和右股骨中段均存在骨质破坏，这也导致患者在这些部位出现剧烈的疼痛。患者的纵隔及左锁骨上窝存在多发性淋巴结肿大。此外，在病理学检查方面，患者接受了原发部位的肿块针刺活检，检查结果提示其肺部的腺癌具有粘液腺癌的组织学特征。

研究人员对患者的循环肿瘤细胞DNA进行了测序，主要研究了EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET、ERBB2、BRAF、RET等基因的突变情况，最终发现患者的表皮生长因子受体基因存在p.A289V（c.866C>T）突变。由于患者年龄较大，且同时患有糖尿病、高血压和慢性阻塞性肺病等基础疾病，患者本人及其家人均拒绝接受化学治疗。因此，在争得了患者的同意后，研究人员开始使用伊可替尼（Icotinib ，125mg/tid）进行治疗。同时进行的治疗包括包括唑来膦酸注射、股骨和脊椎转移病灶的放疗（DT 3000 cGy/10F）。图片1.png

治疗效果

在治疗1个月后，研究人员对肿瘤的生长情况进行了评估，发现肿瘤的体积和肿大的纵隔淋巴结都出现了轻度的缩小，骨转移引起的疼痛也大大减轻了，在治疗5个月后，肿瘤的体积出现了显著的缩小。以上现象都提示表皮生长因子受体基因 p.A289V（c.866C>T）突变极有可能是对伊可替尼有阳性反应的全新突变指标。同时令人惊喜的是，患者原发部位的肿瘤体积在治疗5个月后缩小了60%！根据实体瘤疗效评价标准，该患者通过伊可替尼的治疗获得了部分疗效（PR）。

在不良反应方面，患者在整个治疗过程中也仅出现了轻度腹泻和皮疹，总体耐受性很好。

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讨论

表皮生长因子受体是一种包含细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内区的受体型酪氨酸激酶。其信号转导失调参与了多种上皮性恶性肿瘤的形成，并与非小细胞肺癌的新生血管、肿瘤侵袭性和转移密切相关。而表皮生长因子受体信号转导失调的机制则可能与其在细胞表面的过度表达、自分泌激活、表皮生长因子受体基因突变或细胞外/细胞内结构的重排有关。

p.A289V(c.866C>T)突变位于EGFR基因第7外显子，主要负责编码表皮生长因子受体蛋白胞外区氨基酸。迄今为止，仅在胶质母细胞瘤、低级别胶质瘤、头颈部肿瘤中有所报道。本次报道，这是非小细胞肺癌中p.A289V突变的第一个案例，令人惊喜的是在使用第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂伊可替尼治疗5个多月后，患者就获得了局部疗效。

图片3.png 虽然更大规模的临床试验仍有待进行，但是本次报道无疑为拓展非小细胞肺癌酪氨酸激酶使用的突变谱提供了新的方向，也为存在此类突变的患者提供了全新的治疗选择和更多的希望。

参考文献

1. Dai, L., et al., Nonsmall cell lung cancer with rare exon 7 p.A289V mutation in the EGFR gene responds to Icotinib treatment: A case report. Medicine (Baltimore), 2018. 97(51): p. e13809.