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【NEJM】关注罕见肿瘤：索拉非尼治疗难治性硬纤维瘤，疗效喜人

2018年12月26日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

硬纤维瘤是一类罕见的、起源于结缔组织的局部侵袭性肿瘤，多见于20-30岁左右的年轻人。硬纤维瘤以局部治疗为主，但对于合并疾病相关症状或表现为进展性疾病的患者，通常需要进行系统性治疗。近期发布在NEJM杂志的一项III期研究，评估了索拉非尼治疗硬纤维瘤的疗效和安全性。

背景

硬纤维瘤又称侵袭性纤维瘤病，是一类罕见的、起源于结缔组织的局部侵袭性肿瘤，多见于20-30岁的年轻人，也可发生于儿童、青少年和年龄稍大的成年人。大多数（>90%）硬纤维瘤为散发性，携带CTNBB1突变，仅少量肿瘤携带APC胚系突变或合并Gardner综合症。肿瘤原发灶多见于腹壁、肠系膜和四肢的神经血管束。硬纤维瘤不转移，因此死亡风险较低（合并Gardner综合症除外），但患者常合并其他综合症。

虽然目前有很多药物在硬纤维瘤中显示出较好的疗效，但尚无标准的系统性治疗方法。对于多数患者，建议采取观察等待的策略。手术是治疗这类肿瘤的主要手段，但局部复发风险较高（>40%）。对于合并疾病相关症状或表现为进展性疾病的患者，通常推荐进行局部（放疗）或系统性治疗。系统性治疗包括激素治疗、细胞毒性化疗和TKI，不同治疗模式的缓解率存在很大差异（0-40%）。

一项回顾性分析显示，索拉非尼（一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂）起始剂量为400mg/天显示出可耐受的安全性，客观缓解率（ORR）为25%，且能改善患者的生活质量。基于这些假说，研究者开展了这一随机双盲、安慰剂对照III期研究，旨在评估索拉非尼治疗硬纤维瘤的疗效和安全性。

方法

研究入组了年龄18岁或以上、组织学确诊的硬纤维瘤患者，要求患者有可测量病灶，且在过去6个月内的一维测量中表现出影像学进展，复发或原发性疾病被认为不可切除或需要广泛手术，或为有症状疾病。其他入组标准包括既往未接受过索拉非尼治疗。这是一项研究者发起的、双盲、安慰剂对照的III期研究，患者随机2:1分配接受索拉非尼（起始剂量为400mg，qd）或安慰剂治疗。分别在基线和治疗每8周进行一次CT或MRI复查。由研究者采用RECIST 1.1标准进行疗效评价。在疾病进展时，告知患者接受的是索拉非尼还是安慰剂治疗。随机分配至安慰剂组的患者若符合入组标准可交叉接受索拉非尼治疗。主要研究终点为无进展生存期，采用RECIST 1.1标准评价。次要研究终点包括毒性反应、影像学缓解率和总生存（OS）。

结果

患者、入组和治疗

2014年3月21日至2016年1月6日，该研究共入组87例患者，其中50例患者随机分配至索拉非尼治疗，37例患者分配至安慰剂治疗，入组流程图见下图1。随机比接近1.6-1.7:1而非既定的2:1。两组患者基线特征均衡，总结见下表1。入组人群中，女性患者比例更高（69%），中位年龄为37岁。索拉非尼的中位给药剂量为400mg/d，索拉非尼组和安慰剂组分别有65%和34%的患者出现剂量中断，索拉非尼和安慰剂组因毒性导致剂量减低的患者比例分别为31%和11%。数据截止时，19例（39%）最初分配至索拉非尼组的患者仍在接受研究药物治疗。

图1. 研究入组流程图

表1. 两组患者的基线临床特征

疗效分析

最终84例（97%）纳入主要和次要终点分析，在83例存活的患者中，中位随访时间为27.2个月。尽管患者的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，索拉非尼组和安慰剂组预估的1年PFS率分别为89%和46%；预估2年PFS率分别为81%和36%。索拉非尼组患者的PFS显著更优，相比安慰剂组降低了87%的进展或死亡风险（HR：0.13；95%CI：0.05-0.31；P<0.001），见图2。研究中，33%的患者出现疾病进展，索拉非尼组和安慰剂组分别为12%和63%。在进展的28例患者中，11例患者未观察到影像学进展，仅表现为症状恶化。

索拉非尼和安慰剂组总体的ORR分别为33%和20%，见下图3A；两组患者靶病灶缩小的平均值分别为-26%和-12%。至疾病缓解的中位时间，索拉非尼组和安慰剂组分别为9.6和13.3个月，见下图3B。

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图2. 两组患者的PFS对比

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图3. 肿瘤缓解率和临床结局

安全性评估

共85例入组人群纳入安全性分析。最常见的不良事件（AE）总结见下表2。索拉非尼组和安慰剂组因AE导致停药的患者比例分别为20%和0。索拉非尼组最常见的停药原因为皮肤反应。索拉非尼组和安慰剂组与研究药物相关的3度AE发生率分别为29%和14%。与索拉非尼相关的4度AE包括血小板减低（2%）和贫血（2%）。索拉非尼组有1例患者因疾病相关的肠穿孔死亡。

表2. 两组患者的AE对比

交叉

安慰剂组中，27例患者满足入组标准，后交叉接受索拉非尼治疗。开放接受索拉非尼治疗的患者，毒性反应与最初分配接受索拉非尼治疗的患者相似。

结论和讨论

该随机研究评估了索拉非尼用于进展性或有症状硬纤维瘤患者的疗效和安全性。其他用于治疗这类肿瘤的药物包括蒽环类、长春新碱和帕唑帕尼。基于索拉非尼治疗可预测的毒性以及显著的PFS优势，应被推荐用于硬纤维瘤的一线或后续治疗。

参考文献

Sorafenib for Advanced and Refractory Desmoid Tumors. N Engl J Med 2018;379:2417-28.

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee