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【2018ASH进展盘点】邱录贵教授：多发性骨髓瘤基础与临床进展齐飞，中国贡献举足轻重

2018年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年度美国血液学年会（ASH）已于12月1-4日在美国圣地亚哥顺利举行。此次ASH会议上，多发性骨髓瘤（MM）研究无论在临床试验还是基础研究方面都取得了令人瞩目的成就。【肿瘤资讯】特邀请中国医学科学院血液学研究所的邱录贵教授对此次ASH会议MM方面的新进展进行解析。

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

邱教授在ASH现场接受【肿瘤资讯】采访

多发性骨髓瘤临床试验值得关注，可能改变现有治疗模式

邱录贵教授：今年的ASH会议，多发性骨髓瘤领域的进展颇多。虽然与2015年的ASH相比（发布多项重磅研究，被称为“多发性骨髓瘤年”），今年没有产生那么大的轰动，但仍有几项临床试验很值得大家关注。

第一项临床试验是关于核转运蛋白POX1抑制剂--Selinexor。不同于既往的蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂，也不是HDAC抑制剂，Selinexor是一个具有不同机制的全新药物。去年曾报道Selinexor单药应用在已接受过多线治疗的MM患者中的疗效。这些患者既往均接受过蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（来那度胺、泊玛度胺）以及Daratumumab治疗的，甚至少数患者接受过BCMA CAR-T治疗。去年报道的有效率在21%左右，这表明部分无药可治的难治患者仍取得了很好的反应。今年ASH会议上更新的报道结果显示，该研究的规模进一步扩大，目前已入组122例患者，这些均接受过4-5线治疗，如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节剂（来那度胺、泊玛度胺）以及CD38单抗Daratumumab，还有2例患者接受过BCMA CAR-T治疗。此外，这些患者均处于疾病进展状态，甚至有些患者在筛选期疾病指标仍在快速进展。结果显示，这部分患者经Selinexor治疗后，疾病稳定的患者超过70%，有26%达PR以上疗效，其中6.5%的患者达到VGPR以上缓解，2例达到严格意义上的缓解（其中包括MRD转阴）。这些数据表明，POX1抑制剂的疗效非常令人鼓舞。我将牵头这个药物在中国的临床研究，相信这个全新的药物将会为中国患者带来福音。

第二项比较好的临床试验是Daratumumab联合VMP与单纯VMP方案对比延长1年随访时间的结果报道。总体来看，对于老年不适合移植的MM患者，联合Daratumumab后一线治疗的效果更好，2年无进展生存（PFS）可达66%，而单用VMP组约为36%。该研究入组的患者中超过一半是遗传学高危患者，针对这组患者，单用VMP方案与既往的临床研究结果相似，PFS约19个月，而联合Daratumumab目前已随访近28个月，中位PFS尚未达到，即PFS有望超过28个月。我认为，Daratumumab联合VMP可为老年MM的治疗提供一个新的方案选择。

另一个我比较关注的药物是口服蛋白酶体抑制剂——伊沙佐米。目前中国已经获批伊沙佐米用于一线治疗后复发或疾病进展的MM患者。本次ASH会议上公布了关于伊沙佐米的MM-3临床研究，即MM患者在自体造血干细胞移植后用伊沙佐米进行维持治疗与安慰剂进行对照的临床试验。从目前公布的结果来看，伊沙佐米组患者的PFS与安慰剂组相比延长了半年左右，但目前的随访时间相对较短，需要进一步观察。另外，伊沙佐米组达到完全缓解和MRD转阴的患者比例进一步提升。

本次ASH会议中，上述三项临床试验是我比较关注的，将有可能给MM治疗选择、治疗方式带来更多的改变，甚至可能会更新治疗指南。目前MM有多种治疗药物，蛋白酶体抑制剂有硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米三种药物，其中卡非佐米在中国上市可能还需要一两年的时间。免疫调节剂在中国目前有沙利度胺和来那度胺，此外，国产泊玛度胺在中国的临床试验由我牵头开展，两年左右或许可在中国上市。还有其他一些正在开发中或正在临床研究阶段的药物。这些药物的出现将为临床医生提供越来越多的选择。

此次ASH会议针对现有药物组合治疗方案的研究也有很多，即围绕现有药物如何针对不同患者更合理应用这一主题进行的临床研究探索。比如，一项比较KRD和VRD用于一线治疗的临床试验，结果发现卡非佐米联合方案对于高危患者的疗效可能较硼替佐米联合方案更好。另一CD38单抗Isatuximab的国际多中心临床试验，正在对比Isatuximab联合VRD和单用VRD的疗效。我也是这项临床试验中国区域的leading PI，目前这项实验入组比较顺利，同时也显示出非常好的效果。相信这些临床试验会使我们的患者受益。

多发性骨髓瘤进入免疫治疗新时代

邱录贵教授：MM的确已经进入到免疫治疗时代。2015年两个单克隆抗体Elotuzumab（CS1单抗）和Daratumumab （CD38单抗）的上市，以及BCMA CAR-T临床试验的开展，均标志着MM真正进入免疫治疗时代。本次ASH会议上，CAR-T治疗在B细胞肿瘤和MM中的应用仍是引人关注的亮点和热点。例如，BCMA CAR-T治疗MM方面，西安交通大学第一附属医院的更新的随访结果，华中科技大学附属同济医院的人源化BCMA CAR-T的结果，以及苏州大学第一附属医院BCMA CAR-T联合CD19 CAR-T治疗的结果。值得欣慰的是，在CAR-T治疗方面，中国的研究和美国的研究几乎各占据了半壁江山。随着免疫治疗方法的发展，MM的治疗模式，尤其是复发/难治MM患者的治疗模式将会被改变。随着这一疗法向前线治疗推进，这些新的疗法将带来MM总体生存的提高，甚至部分患者有望治愈

我国多发性骨髓瘤基础和转化研究正在缩短与国际先进水平的差距

邱录贵教授：我认为本次ASH会议中MM的基础研究和转化研究也取得了很大的进展，其中我重点关注的是克隆演变、免疫微环境以及信号通路等方面的研究。美国Dana-Farber癌症中心Ken C. Anderson教授和Nikhil Munshi教授的实验室，在本次ASH会议上口头报道了与我们中心合作的两项研究结果，涉及MM微环境以及克隆演变。同样值得欣慰和自豪的是，我们中国开展的MM的基础与转化研究在本次ASH上也有两项口头报告，并且均与我们实验室有关。其一是我们实验室的客座研究员、中南大学肿瘤研究所的周文教授与美国爱荷华州立大学湛凤凰教授一起合作的NEK2调控P53信号通路介导多发性骨髓瘤耐药的研究，获得了很高的评价。另一项是我的毕业博士生、吉林大学第一附属医院负责MM临床和基础研究的靳凤艳教授，发现与1q21扩增相关的一个基因与硼替佐米耐药相关，并进行了深入的机制探讨。这些研究成果表明，我们在逐步赶上国际MM研究的先进水平。通过全国同道十几年的努力，我国MM无论从诊断、系统规范治疗、预后分层治疗到结合临床进行实验室相关研究，均取得了很大进展，并逐渐地缩短了与国外的差距。

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