2018年12月JTO杂志上刊登了一篇关于肺癌新辅助治疗现状和未来的综述性文章，全方位、为多角度讲述了新辅助原理、优势、新辅助治疗方式、疗效评估方法、分子病理检测等新辅助治疗的现状，同时
Gideon M. Blumenthal教授及其团队还从新辅助试验行业视角和药物研发监管、研究面临的挑战等对新辅助治疗的前景进行了展望。
目前而言，新辅助化疗已经成为可手术和局部晚期肺癌患者的公认治疗方式之一，但新辅助靶向或免疫治疗的作用尚未确定。2018年3月FDA和国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)组织的专家委员会共同商讨开展新辅助临床试验相关事宜。最终一致认为，协调新辅助研究的资格、反应评估和疗效分析至关重要。相关临床试验需要提供必要的数据来检验病理反应是否可以预测患者生存期。早期监管与调控机构评估对于新辅助试验是否可以作为加速或有条件批准至关重要。新辅助治疗方法为提高可治愈性、缩短围手术期治疗所需时间和加速肺癌新药研发提供了独特的机会。
其他肿瘤类型新辅助治疗
肺癌试验者可以从其他癌症临床研究中汲取经验教训，新辅助治疗在这些癌症中的研究往往需要历经几十年之久。乳腺癌患者的新辅助试验表明，在手术之前或之后给予化疗会产生相似的总生存期（overall survival, OS）和无事件生存期（event free survival, EFS）。最近一项针对乳腺癌的荟萃分析证实，病理完全反应（pCR）与个体化患者的EFS和OS之间存在强烈的预后指导意义。
近几十年来，新辅助化疗已经成为骨肉瘤的标准治疗方案，它给后续治疗调整和手术时间安排提供了便利。与此同时，人工智能已被用于定量坏死程度，以评估治疗反应。
肺癌新辅助治疗
自新辅助化疗被证实可以明显改善骨肉瘤和转移性睾丸癌患者预后以来，胸部肿瘤学家首先在局部晚期肺癌患者中测试了这种治疗策略的有效性，主要是针对有纵隔淋巴结转移的患者。随着手术技术和围手术期护理的改进以及肿瘤支持治疗的进展使得在有限病例和随机实验中探索新辅助治疗临床疗效成为可能。研究结果也证实，相比于单纯手术治疗，采用术前新辅助化疗的联合治疗模式可以明显改善患者的预后。
新辅助治疗优势
新辅助治疗的具体优势如表1所示。新辅助疗法可以更快速地将临床研究结果转化为早期药物批准。从使用pCR疗效评估加速乳腺癌HER2靶向治疗的批准表明，新辅助治疗可能会加速新疗法的研发。与此同时，手术切除可以清除新辅助治疗未根除的“持久性细胞”。
表1.新辅助治疗优势
新辅助治疗外科思考
目前，没有证据表明新辅助治疗可以导致较少的手术或使初诊时被证实不可切除的肿瘤变为可切除。既往有一项研究评估了延迟手术对早期肺癌可能造成的危害。研究发现，未进行手术或进行不完全切除的患者均发现患有共同的并发症使其无法手术，或者出现未明确的转移而使得手术无效。由于早期肺癌患者的切除率很高且局部失败率较低，因此难以在这一领域收获更多的益处，并且需要大样本量才能显示出重要的差异。新辅助药物的选择标准很少，一般而言，在IV期疾病治疗过程中显示出较好临床疗效和安全性的药物均可被用于辅助和新辅助治疗阶段。
新辅助化疗
新辅助化疗随机试验的荟萃分析显示，与单独手术相比，新辅助化疗联合手术治疗具有显著的生存优势，风险比为0.8，5年生存率提高5％。这种生存优势等同于术后辅助化疗所带来的生存优势。在没有剂量限制性毒性的情况下，对于是否应该给予“固定数量”的术前化疗周期或对患者进行最佳反应治疗这些话题尚未达成共识。通常情况下，认为4个周期新辅助化疗足矣。尽管基于顺铂的方案已经被广泛应用于相关研究并且作为标准，但是与顺铂组合的最佳药物仍没有共识。目前，没有数据显示用卡铂代替顺铂的方案在功效或毒性方面是等同的。
新辅助放疗
尽管单独新辅助放射治疗可以引起可切除标本的病理反应，其仍未被证明可以改善可切除性或存活率。术前放疗的目的是通过减少局部肿瘤复发来改善OS。在影响生活质量的情况下，如Pancoast综合征，减少局部复发可能成为治疗的主要目的。鉴于I、II期患者的良好局部控制，术前放疗更有可能在III期疾病中发挥重要作用。
辅助免疫治疗
在IV期肺癌中，包括PD-1和PD-L1在内免疫检查点抑制剂单独或与化疗联合，均可以延长患者生存期。新辅助nivolumab（n= 21）和atezolizumab（n= 21）的早期研究发现，主要病理反应（MPR）的发生率可以达到21％-45％，并且毒性可以耐受，而未增加手术死亡率。在nivolumab的新辅助临床实验研究中，21例患者有20例（95％）接受了完全切除。免疫检查点抑制剂最好是通过新辅助方法使用，其中原发肿瘤和引流淋巴结的结构相对保持完整。在乳腺癌的临床前模型研究中，与辅助治疗相比，新辅助免疫疗法可以明显提高疗效。
新辅助免疫联合化疗
小样本的临床研究表明，新辅助化疗联合免疫检查点抑制剂治疗可以产生较好的临床疗效，并且耐受性良好，而未增加手术并发症发生率。关于化疗和免疫检查点抑制剂同时或序贯治疗的顺序问题目前仍未统一。单独新辅助化疗以及联合免疫检查点抑制剂的随机临床实验也在进行中。
肺癌患者癌基因靶向治疗
与细胞毒化学疗法相比，靶向治疗可以使毒性降低超过50％。既往研究显示，在接受手术治疗的EGFR突变患者中，相比于基于顺铂的化疗方案，吉非替尼辅助治疗耐受性良好，并且具有更高的无病生存率（DFS）。靶向新辅助治疗的最佳持续时间和术后使用时间尚未达成共识。大多数专家建议在术前进行8周期靶向治疗，术后进行2或3年的治疗。Lung Cancer Mutation Consortium提出了PROMISE伞式试验，如图1所示，用以检测可切除I-III期肺癌患者在诊断时是否存在致癌驱动因素，并在切除前推荐匹配的靶向治疗。
图1. PROMISE示意图
影像技术评估新辅助疗效
常用方法主要有CT和PET。CT是一种常用的成像技术，通过选用特定的靶病变，用于测量癌症对全身治疗的反应。临床研究中最常用标准是RECIST标准，但标准CT测量对于评估新辅助治疗疗效的作用是有限的。尽管新辅助铂类双药联合化疗的客观CT反应率在早期设定中高于转移性疾病，但5年时的绝对生存优势仅为5％。
在手术和考虑新辅助治疗之前，建议进行脑磁共振成像和PET检查以明确疾病分期。原发肿瘤和淋巴结的标准摄取值（SUV）或代谢活动已被考虑用于评估晚期疾病的治疗反应。相比于相同病变的影像学大小变化，新辅助治疗后SUV的变化是更好的疗效预测因子。
病理反应评估
以顺铂为基础的化疗方案产生的pCR率通常低于10％，因此将pCR作为新辅助化疗试验的主要研究终点是不切实际的。在许多研究中，10％或更少肿瘤细胞（MPR）残留已经被证实与患者较长的生存期密切相关。MPR也因此被用作新辅助化疗的一个重要研究终点。
随着临床试验中病理反应使用的不断增多，新辅助治疗后可切除肺癌的病理学评估也显得越来越重要。目前，尚无病理反应评估相关共识出台，IASLC病理委员会等多个组织正致力于定义和标准化新辅助治疗后手术标本的病理评估。
标准化病理评估
MRP预测长期预后如图2所示，需要对一下内容进行重新定义：1）通过放射学-病理学相关性以识别和测量肿瘤床的大小; 2）通过对肺周围边界在内的瘤床进行系统取样，以确定瘤床的边缘; 3）估计每个载玻片肉眼可见肿瘤百分比，并调整不同载玻片上的总材料量和由于严重坏死和空洞而未取样的组织; 4）在区域淋巴结中增加治疗反应或可见肿瘤细胞，这是目前MPR定义中未纳入的一个因素; 5）评估多发肿瘤结节的病理反应。
图2. 新辅助治疗后手术切除标本残余肿瘤百分比评估方法示意图
免疫治疗病理评估新视角
目前的病理反应标准是在研究以顺铂为基础的化疗方案时开发的，其反应主要由细胞毒性细胞死亡引起。常用的MPR评估方法是连续划分“肿瘤”，但没有指明对于既往为瘤床而现在肿瘤消退时如何进行检测。鉴于化疗、靶向治疗以及免疫治疗的不同作用机制，可以在肿瘤消退区域观察不同的特征，以提供新的生物学见解、额外的预测和预后信息。
新辅助试验的分子病理学检测
美国病理学家学会、IASLC和分子病理学协会已经发布了晚期肺癌患者活检标本分子检测指南。指南要求从样本接收到报告结果的周期为10天。上述周转时间并不包括从样本转移到分子实验室的时间，而样本到达实验室的实践可能会影响周转时间。这些实际问题在新辅助治疗试验中极为重要，在试验中，等待结果的延迟通常被认为是治愈性手术的延迟。实验室必须结合新一代测序使用高度靶向且快速分析的方法，以求尽快解决上述问题。
液体活检
液体活检标本ctDNA分析代表了一种用于监测新辅助治疗期间和后续反应的有前景方法之一。既往相关研究多集中于晚期疾病患者，仅有少数研究是针对早期疾病。上述研究表明，初诊时15％-50％的I-III期患者可以在外周血中检测到循环肿瘤细胞。通过比较，ctDNA存在于50％-95％的I-III期患者中，意味着ctDNA可能是应用范围更广泛的生物标志物。尽管目前没有临床实验对新辅助治疗期间ctDNA反应进行评估，但最近一项直肠癌研究发现，新辅助治疗后和术前ctDNA改变可能是重要的预后因子。
新辅助试验行业视角和药物研发监管
相比而言，新辅助治疗可能比辅助治疗更适合评估新药，因为药物对靶标的作用可以通过治疗前活组织检查和手术后治疗来评估。旨在成为替代终点的生物标志物理应反映治疗对长期结果的影响，并且应该存在于疾病过程的因果途径中。如果药物对某一严重或致命性疾病行之有效，加速审批条款允许FDA快速批准药物上市时间。如果药物显示出直接的临床益处或相比原有药物有所改善，FDA同样会批准该药物上市。
新辅助研究面临的挑战
低收益的原因一方面包括对仅有少数患者获益，相对来说会延迟确定治疗方式的担忧。另一方面，只有少数外科医生愿意参与新辅助临床实验，并在新辅助治疗后对病灶进行切除。此外，相比于乳腺癌患者而言，可切除肺癌患者个体差异相对较大，他们普遍呈现为年龄较大、有更多烟草合并症，并且手术更复杂。为了克服这些障碍，胸外科肿瘤学家必须在试验设计和安全性以及数据审查中发挥核心作用。
综上所述，在早期肺癌中，新辅助化疗改善EFS和OS程度与辅助化疗相同。目前，亟需循证学依据证明诸如MPR或pCR等病理反应标准是否可以替代终点，新辅助实验涉及需要考虑的因素如表2所示。为了获得支持上述论点所必需的数据，肺癌委员会应该标准化MPR和pCR的定义，并在所有正在进行和计划进行的免疫治疗、靶向治疗和联合疗法的新辅助试验中使用该标准定义。在这些试验中，必须确定MPR和pCR与EFS和OS的关系，并进行荟萃分析以确定MPR或pCR是否可以预测生存。新辅助试验的主要目标是治愈更多患者，更快速地识别术后可以改善患者预后的药物，以及标准化研究终点和试验设计，从新辅助研究中获取更多的数据，进而促进药物研发。
表2. 新辅助试验设计考虑的因素一览
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Current+Status+and+Future+Perspectives+on+Neoadjuvant+Therapy+in+Lung+Cancer.
苏公网安备32059002004080号
