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【2018CSH】邱录贵教授：从Zanubrutinib谈中国肿瘤创新药的发展

2018年10月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年10月25-28日，中华医学会第十五次全国血液学学术会议在成都盛大开幕。BTK抑制剂是淋巴瘤重要的靶向治疗策略之一，Zanubrutinib作为百济神州自主研发的全球新一代BTK抑制剂，目前正在多种B细胞恶性肿瘤中开展研究。【肿瘤资讯】特邀采访了中国医学科学院血液病医院邱录贵教授，分享Zanubrutinib的治疗进展和药物特性，并展望国内创新药企的前景。

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴瘤中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

BTK在B细胞肿瘤发病中的作用机制

邱录贵教授：在本次血液学年会上，我介绍了Zanubrutinib目前的临床研究进展。首先回顾了BTK抑制剂的开发历程，在一例先天性丙种球蛋白缺乏症的患者中，发现BTK激酶缺乏和基因突变，导致B细胞不能分化成熟，进而引起丙种球蛋白缺乏症。后续一系列研究证实，BTK是B细胞分化发育成熟中非常重要的调节因子。人体内有很多细胞因子和激酶，虽然是机体所必需的，但如果过度表达，往往会导致肿瘤细胞的发生。B细胞受体持续活化使BTK高表达，持久激活下游的LINK通路，继而导致BTK的过度磷酸化和下游PI3K/AKT信号通路及NF-kB信号通路的活化，参与B细胞肿瘤发生。同时，BTK过表达还可能与CXCR4结合，参与B细胞信号通路过度活化及B细胞迁移黏附。此外，BTK可以和Toll受体结合介导NF-κB信号通路活化。鉴于BTK在B细胞肿瘤发生中所发挥的重要作用，设计出针对BTK的靶向药物，即针对481活性位点，开发了BTK抑制剂。

新一代BTK抑制剂Zanubrutinib具有的特点及优势

邱录贵教授：虽然第一代BTK抑制剂疗效良好，但也存在不足之处，如靶点选择性偏低，除了抑制BTK外，还会抑制某些其他信号通路，进而导致副作用的发生。相比之下，百济神州开发的新一代BTK抑制剂Zanubrutinib通过药物改构具有以下优势。

首先，Zanubrutinib对BTK具有高选择性，而对其他激酶包括JAK3、ITK和EGF等靶点的抑制作用很弱。这一高度选择性使其具有更好的药代动力学，减少出血、房颤、皮疹等副作用，临床研究也证实了Zanubrutinib药代动力学这一优势。目前针对Zanubrutinib已进行了多项临床试验，覆盖慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤及华氏巨球蛋白血症，全球目前有多例患者接受了Zanubrutinib治疗。这些研究结果显示，Zanubrutinib的疗效非常好。

另外，在安全性方面，Zanubrutinib的副作用发生率较第一代BTK抑制剂更低。在接受Zanubrutinib治疗的患者中，治疗中断率很低（约3%），仅有1%的患者因不能耐受治疗相关不良反应而停药。总体而言，现有临床试验数据显示，Zanubrutinib的疗效非常好，安全性也得到改进。

采取中国和全球同步开发的策略，Zanubrutinib上市值得期待

邱录贵教授：Zanubrutinib采用中国和全球同步开发的策略，目前在国内已经完成了3项II期注册临床试验，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症。在套细胞淋巴瘤患者中开展的II期研究显示，Zanubrutinib单药有效率高达86%，完全缓解率接近60%，很难想象单药在复发/难治性套细胞淋巴瘤中获得如此优越的疗效，与既往所有的单药方案相比，Zanubrutinib是目前疗效最好的。

此外，在慢性淋巴细胞白血病患者中开展的II期研究已完成入组和资料收集，我们中心也参与了该临床试验，研究中所观察到的Zanubrutinib的疗效性及安全性也非常好（总缓解率为80%）。

另外一项由我牵头的难治/复发性华氏巨蛋白血症患者中开展的临床试验也已经完成入组，目前正在随访当中。我相信Zanubrutinib将逐渐在国内获得这些适应证的批准。

本土创新药崛起，中国患者受益无限

邱录贵教授：十年前绝大多数抗肿瘤药物都是国外原创，我国基本上处于仿制药阶段，缺少创新药物的研发。近年来，随着大批既往在国外进行过新药开发与研究的科学人员回国，在国家政策的支持下，开始进行创新药物的开发。

百济神州的王晓东院士就是其中的佼佼者。王晓东院士创立了百济神州，并以研发中国人能够用得起的好药、新药为己任，目前已获得很大成果。百济神州拥有非常好的产品线，比如Zanubrutinib，还有一系列临床试验正在进行。

我国是人口大国，也是肿瘤患者最多的国家，对抗肿瘤药物需求量非常大。既往我们缺少新药创新研发公司，药物单纯从国外进口，由于专利保护和新药开发的成本问题，药价非常昂贵，大多数患者承担不起，即使有效但可及性很差。现在，国内创新药物的开发与国外原研药物形成有效的竞争，使得国家医保管理局有实力、有条件与原研药公司进行谈判，进而降低原研抗肿瘤药物的价格，使更多患者用得起这些新药。随着如百济神州这样的创新企业开发出更多新药，更多的患者将受惠于国产创新药物，提高中国患者的药物可及性，进而提高整体的疗效，改善总体生存。

Tips：

目前，Zanubrutinib用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），以及治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的新药上市申请已经得到中国国家药品监督管理局正式受理。

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