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【NEJM】SOLO 1研究：奥拉帕利进军晚期卵巢癌一线维持治疗

2018年10月28日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

全球范围内，目前已经有3种PARP抑制剂获批用于铂敏感复发的卵巢癌患者维持治疗。那么，PARP抑制剂用于一线治疗后维持治疗，疗效是否更优呢？在刚刚落幕的ESMO大会上，SOLO 1研究结果重磅发布，引起广泛关注与热议，研究结果证实奥拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗，相比于安慰剂可以降低70%的疾病进展或死亡风险。研究在ESMO大会发布的同时，同步在NEJM发表。

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背景

初治晚期卵巢癌的标准治疗包括减瘤手术联合铂类为基础的化疗。尽管大多数的患者在接受上述联合治疗后未见肿瘤残留，但70%的患者会在3年内复发。复发性卵巢癌通常不可治愈，大多数的患者后续接受多线治疗直至死亡。既往III期研究证实，贝伐珠单抗联合紫杉醇卡铂序贯贝伐珠单抗单药维持治疗，用于新诊断的晚期卵巢癌，可以显著延长PFS，PFS HR为0.72-0.81。然而，未观察到OS的显著改善。

PARP抑制剂用于合并同源重组修复缺陷的肿瘤，如BRCA1/2突变的患者，可以导致损伤DNA的累积和肿瘤细胞死亡。目前，奥拉帕利已经获得美国和欧盟批准，用于铂敏感复发对最近一线铂类治疗敏感的卵巢癌，无论患者的BRCA突变状态。同时，在美国，奥拉帕利还获批用于胚系BRCA突变，既往接受过3线或以上化疗进展，无论含铂方案治疗是否敏感的卵巢癌患者。此外，NCCN指南指出，PAPR抑制剂应该推荐用于铂敏感复发的卵巢癌患者，无论其BRCA突变状态。我们进行了这一III期SOLO 1研究，以评估PARP抑制剂奥拉帕利用于初治晚期合并胚系或体细胞（g/t）BRCA1/2突变，接受含铂方案治疗后取得CR/PR的卵巢癌患者。

方法

入组年龄18岁或以上、初治、组织学确诊的晚期（III或IV期）高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。III期患者在接受化疗前或开始化疗后接受减瘤手术；IV期患者接受了活检或化疗前/中的减瘤手术。要求患者携带致死性g/tBRCA1/2突变。gBRCA1/2突变状态在中心实验室检测，tRBCA1/2突变状态采用Foundation Medicine方法回顾性检测。入组患者已经接受了未联合贝伐珠单抗的含铂化疗，化疗后取得CR或PR。

这一随机、双盲、安慰剂对照的III期研究在全球15个国家进行，包括中国。分层因素包括含铂方案化疗后的临床缓解率（CR或PR）。在完成含铂化疗后，患者随机2:1分配接受奥拉帕利，300mg/d或安慰剂治疗，治疗直至研究者评估的PD。在治疗满2年后未PD的患者停药，若患者在维持治疗中取得PR，则允许继续接受研究药物治疗。方案不允许两组交叉。主要研究终点为研究者评估的PFS；次要终点包括PFS2，定义为随机至第二次疾病进展或死亡的时间；OS；生活质量。

结果

2013年9月3日至2015年3月6日，共391例患者参与随机，分别有260例和131例患者分配接受奥拉帕利或安慰剂治疗，安慰剂组有1例患者未接受研究药物治疗，见图1。两组患者的基线特征均衡，基线时，大多数患者未见残余肿瘤，PS状态好，CA125浓度在正常范围内。391例患者中，388例为BRCA1/2突变，1例患者BRCA突变意义未知，2例患者为BRCA野生型。2例中心实验室检测BRCA野生型的患者，Foudation Medicine检测显示携带tBRCA突变。

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图1. 研究入组流程图

表1. 两组患者基线特征

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奥拉帕利组和安慰剂组的中位随访时间分别为40.7和41.2个月，在2年时，两组分别有123例（47%）和35例（27%）患者完成与方案一致的研究治疗，两组分别有26例（10%）和3例（2%）患者在完成2年治疗后继续接受研究药物治疗。本次分析的最后随访时间为2018年5月17日。

在198例（成熟度51%）患者达到主要终点后进行PFS分析，奥拉帕利组和安慰剂组的3年PFS率分别为60%和27%，mPFS分别为尚未达到和13.8个月，HR 0.30（95%CI：0.23-0.41；P<0.001），见图2A。独立评估委员会评估的PFS与研究者一致，两组的3年PFS率分别为69% vs 35%，HR 0.28（95%CI：0.20-0.39；P<0.001），见图2B。在敏感性分析中，研究者预计奥拉帕利组的PFS较对照组将延长36个月。进一步分析1年、2年和4年PFS率，两组分别为88% vs 51%、74% vs 35%、60%和27%；PFS亚组分析结果见图3。在PFS2的分析上，3年PFS2率，两组分别为75和60%，HR 0.50（95%CI：0.35-0.72；P<0.001），安慰剂组的mPFS2为41.9个月。

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图2. 两组的PFS对比：研究者评估和独立评估委员会评估

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图3. PFS的亚组分析

在OS的中期分析中，奥拉帕利组和安慰剂组的3年OS率分别为84%和80%，HR 0.95；95%CI：0.60-1.53。中位至第一次后续治疗或死亡的时间，奥拉帕利组和安慰剂组分别为51.8 vs 15.1个月，HR 0.30；95%CI：0.22-0.40。3年未接受第二线治疗或死亡的患者比例，奥拉帕利组和安慰剂组分别为74% vs 56%，HR 0.45；95%CI：0.32-0.63，至二线治疗或死亡的中位时间，安慰剂组为40.7个月。

安全性评估：奥拉帕利组的中位治疗时间为24.6个月，与2年给药时间吻合。安慰剂组的中位治疗时间为13.9个月，与患者的mPFS相符。研究药物治疗期间最常见的不良事件（AE）总结见表2，大多数的AE为1-2级。奥拉帕利组和安慰剂组SAE发生率分别为21%和12%。贫血是最常见的SAE，两组发生率分别为7%和0；两组均未观察到AE相关性死亡。大多数的AE通过剂量中断或减量均可以得到缓解。导致治疗中止最常见的AE为恶心和贫血。急性髓系白血病在奥拉帕利组和安慰剂组的发生率分别为1%（3/260）和0；第二原发肿瘤的发生率均为2%；肺炎或间质性肺炎的发生率分别为2%和0。

表2. 安全性评估

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生活质量评估：基线时两组的评价健康评分分别为73.6和75.0分；2年时奥拉帕利组的生活质量评分仍然稳定，调整的评分改变为0.3分，安慰剂组为3.3分。组间差异预计为-3.00分，无临床意义。

结论和讨论

SOLO 1研究结果证实，奥拉帕利对比安慰剂用于初治晚期BRCA1/2突变，接受含铂化疗后获益的卵巢癌患者维持治疗，可以显著改善患者的PFS。

参考文献

Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. This article was published on October 21, 2018, at NEJM.org.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin