首页 > 文章详情

中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)发布一年回顾【一】

2016年02月26日

作者：杨文涛、步宏

来源：中华病理学杂志, 2015,44(04)

自美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院(ASCO/CAP)乳腺癌HER2检测指南(2007版)[1]以及我国乳腺癌HER2检测指南(2009版)[2]发布以来，我国乳腺癌HER2检测的质量有了很大提高。但随着HER2检测工作的广泛开展，日常工作中也碰到了一些新问题。2012年在《中华病理学杂志》上发表的 "乳腺癌HER2检测中的新问题"一文，概括了日常工作中碰到的主要问题，包括HER2检测结果的判断标准、乳腺癌组织学类型与HER2、第17号染色体多体、HER2异质性、疾病发展过程中HER2状态的变化等[3]。自2013年底起，美国、法国、英国等国家相继更新了乳腺癌HER2检测指南[4,5,6]。我国也于2014年4月在《中华病理学杂志》发布了更新的 "中国乳腺癌HER2检测指南"[7]。该指南颁布近一年，编写组也收到一些反馈意见和建议，日常工作中也遇到一些实际问题。此文对中国乳腺癌HER2检测指南(2014版)作进一步的回顾和讨论。

一、HER2检测结果的判断标准

1．判断标准改变的依据：

由于制定2009版乳腺癌HER2检测指南时乳腺癌HER2检测存在较高的假阳性率，国际和国内的HER2检测指南都曾推荐较美国食品药品监督管理局(FDA)标准更为严格的HER2免疫组织化学和原位杂交(in situ hybridization, ISH)结果判断标准[1,2]。此后乳腺癌HER2检测的假阳性率得到较好控制，各国的新版指南都回归到FDA标准[4,5,6,7]。这是因为有关曲妥珠单抗的临床试验入组标准均为美国FDA标准，因此参照该标准具有更充分的循证医学依据。

2．关于HER2检测的免疫组织化学判断标准：

2014版指南中，免疫组织化学标准中最主要的改变是3＋的标准由30%回归到了10%。此外，有关0、1＋和2＋的判断标准也有了细微变化。2014版指南颁布一年来，国内病理工作者对免疫组织化学2＋的判断标准有些反馈意见。比较各国乳腺癌HER2检测指南中的免疫组织化学判断标准，也存在3＋和0的判断标准较一致，而在1＋和2＋的判断标准上有所不同的情况，尤其是2＋的判断标准存在差异。但将 "≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色"定义为2＋在各国标准中是较为一致的。2014版指南2＋的病例还包括>10%的不完整和/或弱至中等强度的染色，目的主要是为了降低假阴性率。由于标准中用了和/或这样的词语，可能将>10%的不完整的任何程度的染色都归为了2＋。回顾这个标准，虽然国际指南中也有相似性，但将>10%不完整的弱至中等强度的细胞膜染色纳入2＋似乎还缺乏足够的依据，尤其在目前敏感的全自动染色平台中，这部分病例还不是很少见。究竟怎样的病例才能纳入2＋，还需要更多循证医学依据的支持。既要避免遗漏可能的阳性病例，也要避免纳入过多不可能为HER2阳性的病例。这也是目前各国指南中的分歧。除了将≤10%的浸润性癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色定义为2＋外，能否将细胞膜染色中等、完整且>10%，或细胞膜染色中–强但不一定完整的病例定义为2＋还值得进一步探讨。2014版指南提出>10%的浸润性癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色为1＋，而>10%的浸润性癌呈现不完整和/或弱至中等强度的细胞膜染色为2＋。微弱和弱的区别有时候较难把握，尤其是在免疫组织化学染色不稳定时更是如此，应该有更明确的界定。但由于实际工作中，我国还有不少实验室采用手工染色，也存在染色偏弱的现状，为避免假阴性，我们同时也在寻找更准确的2＋纳入标准，目前按2014版的2＋标准执行，还是可行的。

3．原位杂交检测结果的判断标准：

2014版指南在原位杂交的判断标准中从仅评估HER2/CEP17比值转变为除了关注比值外，同时关注HER2基因拷贝数。这个变化反映了近年来HER2研究中的新进展。越来越多的研究显示CEP17的状态并不能等同于整条第17号染色体的状态。与HER2/CEP17比值相比，HER2拷贝数对于HER2扩增的判断可能更为重要。这也让我们关注到对同一个病例，采用单探针原位杂交和双探针原位杂交可能会获得不同的结果。对于是否需要在HER2原位杂交检测中关注CEP17状态，相信今后会有更多的研究阐明。二、有关乳腺癌HER2免疫组织化学染色中的特殊模式虽然在ASCO/CAP指南中对免疫组织化学染色的阳性判断仍强调完整的细胞膜阳性，但2014版中国指南中，专家组已经关注到有关微乳头癌和含有腺腔的癌的特殊染色模式。有时浸润癌细胞的细胞膜已呈很深的棕褐色，但却并未呈闭环染色，此时至少应视为2＋。新近发表在中华病理学杂志上的 "乳腺浸润性微乳头状癌HER2免疫组织化学染色结果的判读方法探讨"一文详细报告了60例浸润性微乳头状癌的HER2免疫组织化学染色模式。该肿瘤中由于存在极性翻转，其管腔缘胞膜(即间质面)常不表达HER2，而在细胞侧膜及基底侧膜为阳性，呈现特殊的U型着色[8]。这种特殊的着色模式为乳腺癌免疫组织化学3＋判断标准中反复强调的连续、完整的细胞膜着色带来挑战。随着检测数据的积累，这种特殊的着色模式将受到越来越多的关注，相信今后也会影响到免疫组织化学判断标准的制定。

二、有关乳腺癌HER2免疫组织化学染色中的特殊模式

虽然在ASCO/CAP指南中对免疫组织化学染色的阳性判断仍强调完整的细胞膜阳性，但2014版中国指南中，专家组已经关注到有关微乳头癌和含有腺腔的癌的特殊染色模式。有时浸润癌细胞的细胞膜已呈很深的棕褐色，但却并未呈闭环染色，此时至少应视为2＋。新近发表在中华病理学杂志上的 "乳腺浸润性微乳头状癌HER2免疫组织化学染色结果的判读方法探讨"一文详细报告了60例浸润性微乳头状癌的HER2免疫组织化学染色模式。该肿瘤中由于存在极性翻转，其管腔缘胞膜(即间质面)常不表达HER2，而在细胞侧膜及基底侧膜为阳性，呈现特殊的U型着色[8]。这种特殊的着色模式为乳腺癌免疫组织化学3＋判断标准中反复强调的连续、完整的细胞膜着色带来挑战。随着检测数据的积累，这种特殊的着色模式将受到越来越多的关注，相信今后也会影响到免疫组织化学判断标准的制定。