2018年的世界肺癌大会已圆满落下帷幕，大量研究结果在WCLC会议上公布，可谓精彩叠出，各显千秋。其中最重要的5项研究，包括PACIFIC研究、ALTA-1L研究、IMpower133研究、NELSON研究和LUME-Meso研究更是产生了轰动性的效应，其中三项研究已同步发表在NEJM杂志。肿瘤资讯有幸邀请到复旦大学附属中山医院胡洁教授，请她就5项研究的内容、结果和意义作全面的总结。
TOP1——PACIFIC研究
胡洁：PACIFIC研究是两次报告与全文同步在NEJM杂志发表的研究之一，该研究纳入的是不可切除III期NSCLC，完成同步放化疗后，SD、PR或CR患者，42天内按照2：1随机分组，接受Durvalumab或安慰剂持续治疗1年，对肿瘤细胞PD-L1状态不做选择，主要研究终点是PFS和OS。去年研究公布了PFS数据，为阳性结果，今年在WCLC继续更新了OS数据。结果显示，PFS数据与去年基本一致，Durvalumab组中位PFS17.2个月，安慰剂对照组5.6个月，HR0.51，具有统计学差异。Durvalumab组中位OS还没有达到，安慰剂对照组中位OS28.7个月，HR 0.68，12个月OS率分别是83.1%对75%.3，24个月OS率分别是66.3%和55.6%。两个主要研究终点均是阳性结果。亚组分析显示，无论性别、组织学类型、IIIA期或IIIB期，Durvalumab巩固治疗均有生存获益。此外EGFR野生型患者可从Durvalumab巩固治疗获益，而EGFR突变人群样本量相对较少，不足以反应问题本质。
肿瘤细胞PD-L1表达对Durvalumab治疗结果有什么影响呢？研究显示，如果以25%作为界值，PD-L1阳性和阴性患者，都能从Durvalumab巩固治疗获益；如果以1%作为界值，则PD-L1＞1%患者的获益更显著，PD-L1＜1%患者的OS的HR跨过了中线。这些结果提示，未来在进行同步放化疗后的Durvalumab维持治疗时，可能仍需要根据PD-L1状态指导治疗。
安全性数据里，无新发的不可预计的不良事件，Durvalumab和安慰剂组的SAE分别为29%和23%，无显著差异，但Durvalumab组的肺炎发生率组略高于安慰剂对照组，分别为34%和25%，3/4级肺炎发生率二组均为3%左右。
总之，PACIFIC研究的结论是，局部晚期不可切除NSCLC患者，标准同步放化疗有效者给予Durvalumab巩固治疗，能改善疾病无进展生存和总生存，而且Durvalumab安全性很好，无新发的预期之外的不良事件。该研究是第一项局部晚期NSCLC免疫治疗取得突破性进展的研究，对于局部晚期NSCLC的治疗是里程碑式的进步，是能够改变临床实践的研究。
该研究同时提出了新的问题去探索，即局部晚期不可切除NSCLC接受免疫巩固治疗时是否需要对肿瘤PD-L1表达状态进行选择？对肺癌驱动基因阳性患者如何选择最佳治疗模式，靶向治疗、免疫治疗和同步放化疗三种不同治疗策略应如何组合排序？同时需注意，该研究纳入的患者是同步放化疗有效人群，属于预期生存较好人群，同步放化疗，尤其是放疗与免疫治疗间是否有协作同作用？同步放化疗，尤其是放疗结束后多久进行免疫治疗干预更恰当？这些都是未来可以进行探索的方向。
TOP2——ALTA-1L研究
第二项重磅研究ALTA-1L，关注的是晚期NSCLC具有ALK融合驱动基因的人群。目前ALK阳性NSCLC一线治疗选择有一代Crizotinib（克唑替尼），二代Ceritinib（色瑞替尼）和Alectinib（阿来替尼）。目前在中国克唑替尼是一线首选，阿来替尼刚刚获CFDA批准任何线治疗，色瑞替尼用于二线治疗。ALTA-1L研究是关于另一个二代ALK抑制剂Brigatinib的研究，与克唑替尼头对头比较，1：1随机分组，治疗至疾病进展或患者不能耐受，主要研究终点PFS。结果显示，Brigatinib一线治疗ALK阳性NSCLC，中位PFS还没有达到，对照组克唑替尼中位PFS 9.8个月，与其历史数据具有可比性。Brigatinib一线治疗阳性NSCLC降低疾病进展风险51%，HR 0.49。所以该研究是继阿来替尼之后又一与克唑替尼对比研究取得阳性结果的研究。
阿来替尼研究今年ASCO上更新公布了研究者评估的中位PFS34.8个月，目前中位OS数据仍未成熟。ALTA-1L研究的亚组分析显示，基线脑转移者同样能从Brigatinib治疗中获益。结合ALTA-1L研究，ALK阳性NSCLC未来一线治疗有了更多选择，但究竟一线是采用一代还是二代药物治疗？二代药物间又该如何选择？这些均值得进一步思考。
回顾性研究显示，不同ALK变异体对ALK抑制剂产生不同的疗效，所以未来可能更需要进一步研究不同ALK亚型变异体、不同的ALK融合位点对不同的ALK抑制剂的响应，获得性耐药机制是否相同，对ALK阳性人群进行更深层次的分层，以指导更精准的治疗选择。
ALTA-1L研究结果也同步发表在NEJM杂志，该研究结果表明，二代ALK抑制剂Brigatinib为ALK阳性NSCLC患者提供了更多治疗选择，ALK阳性患者如何选择药物，有哪些标志可用于治疗选择，这是未来研究方向。
TOP3——IMpower133研究
WCLC上有一项关于晚期小细胞肺癌（SCLC）的重磅研究IMpower133。众所周知，广泛期SCLC一线EP治疗以及二线单药化疗，中位生存＜10个月，1年生存率35%－40%，化疗在SCLC治疗中已达瓶颈。今年FDA批准免疫治疗用于SCLC二线治疗，为SCLC治疗开辟了新的天地。那么作为一线治疗，免疫治疗究竟对SCLC有多大疗效呢？IMpower133研究回答这个问题。该研究纳入广泛期SCLC，允许稳定脑转移患者入组，对基线肿瘤PD-L1表达状态不做选择，随机1：1接受atezolizumab联合EP治疗或是单独EP治疗，化疗结束后研究组继续atezolizumab维持治疗直至疾病进展或患者不可耐受，对照组进展后不允许交叉到atezolizumab组，主要研究终点OS和PFS。结果显示，atezolizumab联合EP组和对照组的1年生存率分别为52%和38%，中位生存分别为12.3和10.3个月，中位PFS分别是5.2和4.3个月，具有统计学差异。该研究的2个主要研究终点均为阳性，给广泛期SCLC治疗提供了新的选择，改善SCLC生存，是SCLC领域里程碑式的进展。
进一步分析发现，免疫联合化疗组的客观缓解率其实与对照组几乎一致，疾病控制率两组也很接近，OS曲线也是在6-8个月后开始分离，这些结果提示我们需要思考，在SCLC一线治疗中，免疫治疗的地位以及与化疗的协同作用。当然，OS曲线分离后，免疫联合化疗组的生存曲线始终保持在上面，这体现了免疫疗效的持久性和放大性，这与免疫治疗机制不同于化疗有关。单就客观缓解率而言，免疫联合化疗组并无显著改善，这就提出了新问题，一线治疗中化疗究竟应持续多久为宜，免疫治疗与化疗联合的时机，有无进一步用于筛选获益人群的标志物，包括PD-L1表达状态、TMB水平对SCLC免疫治疗疗效的影响。
总之，IMpower133研究结果使得SCLC的治疗取得了突破性进展，揭开了SCLC一线免疫治疗的新的开端，研究同步发表在NEJM杂志。
TOP4——NELSON研究
NELSON研究是关于肺癌早期筛查的研究，该研究的更新结果在WCLC上公布。肺癌早筛领域有两项重要研究，NLST研究于2009年发表在NEJM杂志，结果显示肺癌高危人群每年低剂量螺旋CT筛查，比胸片筛查可降低肺癌死亡率20%。而NELSON研究主要是在欧洲进行的肺癌早筛研究，该研究首次对肺癌筛查人群的性别提出了新看法，即女性进行低剂量螺旋CT筛查，较男性可降低更多的肺癌死亡率，提示对肺癌早期筛查人群要加以选择。这一点在中国可能更有意义，不吸烟女性肺癌发生率是否具有独特的流行病学特征？在中国开展肺癌筛查研究应怎样设定筛查人群？这些均需要结合中国国情和中国数据来设计研究。
TOP5——LUME-Meso研究
LUME-Meso研究是TOP5研究里唯一一项阴性结果的研究，它是恶性胸膜间皮瘤一线多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂对比标准化疗的研究。恶性胸膜间皮瘤目前一线标准治疗是培美曲塞＋铂类＋贝伐珠单抗的三药治疗。尼达尼布是VEGF、PDGF和FGF多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成作用，与单药化疗联合二线治疗晚期肺腺癌可改善OS。
LUME-Meso研究拟探索尼达尼布联合标准含铂化疗一线治疗晚期恶性胸膜间皮瘤的作用，结果表明，培美曲塞联合铂类治疗4-6个周期后，继续培美曲塞维持治疗，在此基础之上联合尼达尼布并不改善总生存，所以目前恶性胸膜间皮瘤的标准一线治疗仍是含铂双药化疗联合贝伐珠单抗。未来在恶性胸膜间皮瘤研究领域，化疗联合抗血管生成治疗之外的治疗、免疫联合双药化疗能不能带来生存改善，都值得进一步研究。在2018年的ASCO上已有一些研究的结果初现端倪，期待最终研究结果的公布。
复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任
上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任
美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年委员会 常委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委
上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员
上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
JTO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委
专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术
承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题
苏公网安备32059002004080号
