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【JAMA Oncology】低剂量阿司匹林使用不增加卵巢癌风险

2018年10月08日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

卵巢癌是女性常见肿瘤之一，既往研究关于阿司匹林与卵巢癌发病风险的研究结果不一。近期发布在JAMA Oncology上的研究评估了护士健康研究（NHS）和NHS II中，阿司匹林使用与上皮性卵巢癌发病风险的关系。

背景

卵巢癌是美国女性第五大癌症相关死亡。越来越多的研究证实炎症在卵巢癌发生中的作用，局部炎症伴有排卵，可能会导致卵巢癌发生。流行病学的研究一致观察到一生中排卵周期数越多，卵巢癌的发病风险越高。系统性的炎症也会增加卵巢癌发病风险。例如，荟萃分析显示循环C反应蛋白与卵巢癌发病风险相关。C反应蛋白高水平组相比于低水平组，卵巢癌的发病风险增加2倍。抗炎药物可能是影响卵巢癌发生的常用药物，然而既往研究结果报道不一。大型的病例对照研究报道显示阿司匹林使用者，尤其是低剂量，有显著更低的卵巢癌发病风险；此外在非阿司匹林的NSAIDs使用者中也观察到相似的现象。然而，一些前瞻性队列研究的结果，包括我们的队列，并未观察到规律阿司匹林或非阿司匹林的NSAIDs使用与卵巢癌发病风险有相关性。导致不同研究结果可能的原因是研究设计不同，入组人群的年龄差异及不同研究药物使用记录方法和定义不同。

既往尚无前瞻性的队列研究有足够效能，并详细记录评估止痛药的使用时机或模式与卵巢癌发病风险的关系。本研究使用NHS和NHS II队列中前瞻性收集的数据，包括止痛药的类型、使用时机、频率、数量、剂量和使用时长，详细分析阿司匹林、非阿司匹林NSAID和对乙酰氨基酚使用与卵巢癌发病风险的关系。

方法

NHS和NHSII研究是两个大型的队列研究，NHS入组了121700例30-55岁的注册女性护士。1989年，NHSII入组了相似的队列，25-42岁护士116429例。所有入组女性每2年随访一次，收集生活方式、健康因素和疾病结局等数据，包括止痛药的使用和卵巢癌诊断。

止痛剂使用评估：在NHS研究中，阿司匹林的使用情况自1980年开始评估，此后除1986年以外每2年1次评估。阿司匹林的使用频率（天/周）采用既定的分类。从2000年起，分别记录低剂量（<=100mg/颗）和常规剂量（325mg/颗）。从1990年起，开始记录非阿司匹林类NSAIDs和对乙酰氨基酚使用情况。在NHS II研究中，阿司匹林，非阿司匹林的NSAIDs和对乙酰氨基酚使用情况分别于1989、1993年记录，之后每2年记录1次。从2011年开始的所有问卷，分开记录阿司匹林的低剂量和高剂量使用情况。

散发性的上皮样卵巢癌诊断在2年1次的随访中由受试人群自己报道；确诊为卵巢癌或腹膜癌的受试者，研究人员可浏览其病历。采用Cox比例风险模型预估止痛剂使用和卵巢癌发病风险。

结果

NHS队列中人群的基线平均年龄（1980年）为45.9岁，93%的人群为非西班牙白裔；NHSII的基线平均年龄为34.2岁，92%为非西班牙白裔。在NHS和NHS队列分别随访1779572人年和1884999人年后，观察到1054例散发性上皮样卵巢癌。两个研究中，当下阿司匹林使用者更有可能使用其他药物，包括口服避孕药和激素治疗。当下阿司匹林使用者也更有可能报告心血管事件、高血压和慢性炎症疾病。在NHS队列中，当下阿司匹林使用者更少几率出现胃或十二指肠溃疡。

研究未观察到当下阿司匹林使用(低或常规剂量；HR 0.99; 95% CI 0.83-1.19)，阿司匹林使用时长(≥15年 vs <1年；HR 1.13; 95% CI, 0.91-1.39; Ptrend = 0.22)或累积每周使用量(≥10 vs <1；HR 1.02; 95% CI,0.78-1.33; P trend = 0.65)与卵巢癌发病风险的关系。在累积使用频率较高（≥5天/周）的女性中，相比于非使用者，观察到无统计学意义更低的卵巢癌发病风险(HR 0.86; 95% CI, 0.66-1.12; P trend = 0.52)。累积使用药量（片*年）的事后分析显示，相比于未接受阿司匹林者，累积使用超过2500片年与卵巢癌发病风险有正相关性(HR, 1.59; 95% CI, 1.09-2.30; P trend = 0.02)。

表1. 止痛药使用和上皮样卵巢癌发病风险的关系

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分析2000至2015年低剂量和常规剂量阿司匹林使用，见表2。对比非使用者，当下低剂量阿司匹林使用与更低的卵巢癌发病风险相关(HR 0.77；95%CI 0.61-0.96)；而常规剂量阿司匹林未观察到相关性(HR 1.17; 95%CI, 0.92-1.49)。研究未观察到长期低剂量阿司匹林使用和卵巢癌发病风险的关系(≥5 vs <1 年；HR 0.92; 95% CI 0.57-1.48; P trend=0.41)；然而，观察到长期常规剂量阿司匹林使用与卵巢癌发病风险的正相关性 (≥5 vs <1 年；HR 1.77; 95% CI, 1.13-2.77; P trend = 0.004)。相比于未规律使用者，接受低剂量阿司匹林使用超过2500片*年者，观察到无统计学意义更低的卵巢癌发病风险(HR 0.77; 95%CI,0.50-1.19; P trend = 0.05) ；而接受常规剂量阿司匹林使用超过2500片*年者，观察到有统计学意义更高的卵巢癌发病风险(HR 1.58; 95%CI, 1.00-2.48; Ptrend = 0.02)。

表2. 阿司匹林使用剂量与卵巢癌发病风险的关系

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表3. 累积阿司匹林使用片*年与卵巢癌发病风险关系

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结论和讨论

这一前瞻性队列研究是第一个详细评估止痛药使用类型、时机、频率、数量和使用时长与卵巢癌发病风险关系的研究。研究结果不能排除阿司匹林频繁使用者（>=5天/周）有更低的卵巢癌发病风险，研究观察到当下使用者（诊断前2-4年）有显著更低的发病风险。后续有必要进行进一步研究探索大量阿司匹林、非阿司匹林NSAID和对乙酰氨基酚使用与卵巢癌发生之间的机制。此外，这一研究结果提示2016年美国预防服务工作组推荐50-59岁之间，10年心血管疾病发生率风险>10%的成年人接受低剂量阿司匹林治疗，并不增加卵巢癌发病风险。

参考文献

Association of Analgesic Use With Risk of Ovarian Cancer in the Nurses’ Health Studies. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4149

Published online October 4, 2018.