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CSCO 2018 大咖说 | 张频教授：从MONALEESA-3研究谈乳腺癌内分泌治疗

2018年09月27日

作者：张频

来源：肿瘤资讯

MONALESSA-2、MONALESSA-7和MONALESSA-3研究是CDK4/6抑制剂Ribociclib联合内分泌治疗的“三部曲”。前2项研究已显示：对于绝经前/围绝经期及绝经后HR+HER2-的晚期乳腺癌患者，Ribociclib联合内分泌治疗能改善患者的PFS。但是对于新发的或既往内分泌治疗较长时间后复发的晚期HR+患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效仍然未知，而2018 ASCO会议上公布的MONALEESA-3研究结果则给出了完美的答案。

张频

教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、博士研究生导师
北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员
中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员
北京医学会乳腺疾病分会副主任委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

1. MONALEESA-3研究目的与设计

这是一项旨在评估CDK4/6抑制剂Ribociclib联合氟维司群治疗初诊晚期转移性乳腺癌及辅助/新辅助内分泌治疗12个月后复发（即一线）或二线内分泌治疗（一线治疗后进展或辅助治疗12月内复发）患者疗效的大型随机Ⅲ期研究。

该研究入组了726名HR+HER2-的晚期乳腺癌患者，按2：1比例随机分配到治疗组与安慰剂组。治疗组给予Ribociclib（600mg/天；连用三周停一周）联合氟维司群（每4周肌肉注射500mg），对照组给予安慰剂和氟维司群（每4周肌肉注射500mg）。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存率（OS）、总体缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）与安全性结果。

2. MONALEESA-3研究结果

主要研究终点

该研究的中位随访时间为20.4个月。与氟维司群单药治疗相比，联合治疗组的中位PFS显著延长（20.5个月 vs 12.8个月，HR=0.593，P<0.001），这意味着Ribociclib+氟维司群的联合治疗相比氟维司群单药治疗降低了41%的疾病进展风险。

进一步的亚组分析结果表明，在一线治疗的亚组中联合治疗组目前尚未达到研究终点，而氟维司群单药治疗组PFS达到了18.3个月；而对于二线及早期复发的亚组，联合治疗组的PFS也显著高于氟维司群单药治疗组（14.6个月 vs 9.1个月）。联合治疗方案在一线（HR=0.577）及二线（HR=0.565）治疗中的疗效均优于氟维司群单药治疗。

次要研究终点

对于总体人群，联合治疗方案相比氟维司群单药治疗，ORR（32.4% vs 21.5%，p=0.0009）和CBR（70.2% vs 62.8，p=0.020）都有显著的提高；对于可测量病灶的患者，ORR（28.7% vs 40.9%，p=0.003）和CBR（69.4% vs 59.7%，p=0.015）也具有明显的改善。而OS数据尚未公布，仍需进一步随访结果。

安全性结果

该研究共724例患者列入安全性分析，整体不良反应发生率（联合治疗组 vs 单药治疗组）超过30%，主要包括中性粒细胞减少（70% vs 2%）、恶心（45% vs 28%）和疲劳（31% vs 33%）。接受Ribociclib治疗的患者，3/4级中性粒细胞减少（54% vs 0%）、ALT升高（9% vs 1%）以及AST升高（6% vs 1%）的发生率明显升高，因不良事件而减量治疗（37.9% vs 4.1%）的发生率也明显提高。

3. MONALEESA-3研究结论与思考

氟维司群是晚期乳腺癌内分泌治疗的最有效单药

MONALEESA-3研究的亚组分析显示，联合治疗组目前尚未达到研究终点，而氟维司群单药治疗组达到了18.3个月的PFS。因此，该研究预设的这一亚组分析对未来的临床诊疗具有重要的指导意义：对于这一部分既往未接受内分泌治疗或既往内分泌治疗敏感的患者，氟维司群仍是单药内分泌治疗的首选方案。这一亚组研究结果也印证了此前FALCON研究的结果（氟维司群组患者PFS相比阿那曲唑显著延长[16.6个月 vs 13.8个月]），氟维司群疗效优于芳香化酶抑制剂（AI），是晚期乳腺癌内分泌治疗最有效的药物之一。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的策略：强强联合，锦上添花

目前，靶向治疗联合内分泌治疗是克服乳腺癌内分泌治疗耐药问题的主要策略。MONALEESA-3的结果显示，Ribociclib联合氟维司群较氟维司群单药治疗可显著延长PFS，而且所有亚组均观察到显著的临床获益。另外，虽然联合治疗方案的不良反应发生率较单药治疗组高，但安全性仍在可控范围内。因此，Ribociclib联合氟维司群将成为绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者一线/二线治疗的新选择。

在此之前，POLAMA-3和MONARCH-2两项Ⅲ期研究分别比较了Palbociclib和Abemaciclib联合氟维司群二线治疗的疗效，证实CDK4/6抑制剂联合氟维司群均能显著延长PFS，整体疗效也相当出色。因此，氟维司群是最佳的内分泌联合选择。

4. 氟维司群是内分泌联合治疗策略的基石

过去，他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗的一线用药，而芳香化酶抑制剂（AI）的出现取代了他莫昔芬成为一线治疗新标准。随后氟维司群的问世又进一步改变了乳腺癌内分泌治疗的格局，FIRST和FALCON等研究都证实氟维司群是晚期乳腺癌内分泌治疗的有效单药。随着越来越多内分泌联合治疗的研究结果公布，内分泌治疗逐渐从他莫昔芬、AI、氟维司群单药治疗发展到内分泌联合靶向治疗的新策略。而在众多联合方案中，氟维司群一直表现出色，在HR+晚期乳腺癌治疗中具有举足轻重的地位。如今，多个基于氟维司群的内分泌联合靶向治疗临床研究都在如火如荼地开展，包括CDK/6抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K抑制剂等。目前在研的基于氟维司群的内分泌联合靶向治疗临床研究列表如下：

回顾近几年的《NCCN乳腺癌诊治指南》，“氟维司群+”的内分泌联合靶向治疗策略越发受到重视，多个基于氟维司群的联合疗法作为推荐引入其中。MONALEESA-3的优异结果也证明了，未来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗必将成为HR+晚期乳腺癌一线治疗的首选，并进一步延长患者生存时间，提高患者生活质量。

结语

基于多项临床研究的结果，相比AI，氟维司群在晚期乳腺癌的一线治疗中能带来更好的生存获益。另外，以氟维司群为基石的内分泌联合治疗策略也为患者提供了更多选择。如今，氟维司群已全面进入全国各地医保目录，极大地减轻了患者经济负担，相信未来将有越来越多的乳腺癌患者能从氟维司群的治疗中获益！