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【2018 CSCO】CDK4/6+时代：HR+/HER2-晚期乳腺癌的变革者

2018年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年9月19日~9月23日，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年CSCO学术年会于厦门国际会议中心如期举行。7月31日，首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获批，正式进入中国。继前一天的热烈会议之后，9月21日，辉瑞制药召开了今年CSCO期间第二场精彩的哌柏西利卫星会——“CDK4/6+时代：HR+/HER2-晚期乳腺癌的变革者”。会议特邀邵志敏教授和张瑾教授担任大会主席，并邀请到国内乳腺癌领域知名专家殷咏梅教授、刘强教授、张瑾教授等带来精彩报告。

张瑾教授为大会致辞——哌柏西利获批能给晚期乳腺癌患者带来新曙光

张瑾教授天津医科大学肿瘤医院

首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获批，正式进入中国。广大临床医师、患者期待的CDK4/6抑制剂时代到来了，今天我们共同探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的变革。HR+是最主要的乳腺癌亚型，对于晚期HR+/HER2-的乳腺癌，如何进一步提高疗效，是我们需要探索的重要课题。目前已经有多项临床前、临床研究都证实了哌柏西利的疗效和安全性，今天几位讲者为大家带来相关的研究成果与临床经验。

殷咏梅教授——哌柏西利治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌安全、有效

殷咏梅教授江苏省人民医院

哌柏西利是首个高选择性CDK4/6抑制剂，在中国获批用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。PALOMA-2研究的3年随访结果显示，哌柏西利+来曲唑一线治疗将中位PFS延长至＞2年。常见的（>20%）不良事件（AE）为中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、疲劳、恶心等。哌柏西利一线治疗不影响患者QoL。

系列研究证实哌柏西利的安全性

CDK4/6i最常见G3/4AE是中性粒细胞减少症。在PALOMA系列临床研究中，中性粒细胞减少性发热的发生率<2%。G3/4粒缺发生率随时间降低，G3/4粒缺与感染无相关性。与细胞毒性化疗药物不同，哌柏西利在hBMNC中没有诱导凋亡、DNA损伤或细胞衰老。停止给药后，哌柏西利给药的hBMNC 细胞增殖恢复至与溶媒对照给药细胞相同的水平。此外，因AE调整剂量未影响疗效。哌柏西利与全血细胞减少症无关。密集治疗管理监测对于前 2 个疗程来说至关重要，要检测血液学毒性并进行必要的剂量或疗程调整。目前尚无针对CDK抑制剂的G-CSF应用指南，在哌柏西利临床研究与实践中不推荐使用G-CSF进行初级预防；G-CSF 二级预防和抗生素使用应遵循当前的原则。若发生G≥3非血液学毒性，剂量调整有助于管理不良事件。

真实世界数据：哌柏西利安全性与系列研究结果一致

2014~2017年美国单中心接受哌柏西利治疗的200例HR+/HER2-mBC患者的回顾性分析显示其用于一线、二线、三线+ 治疗的mPFS分别为20.7、12.8和4.0个月。351例处方哌柏西利+来曲唑的患者至少进行了1次CBC检测：其中74.6%(n=262)患者平均在哌柏西利开始治疗后的28.4天（SD=19.6）诊断出中性粒细胞减少症(≥1级)；3，4级中性粒细胞减少症的发生率分别为47.3% 和 8%；PALOMA-2分别为56% 和10%。剂量调整的发生率为20.1%。

总结：CDK4/6抑制剂安全性良好，哌柏西利一线治疗不影响QoL。哌柏西利最常见不良事件为中性粒细胞减少症，保留中性粒细胞前体，停药后迅速恢复；血象监测和剂量调整可有效管理血液学毒性。真实世界人群较PALOMA-1& 2更为多样性，中性粒细胞减少症及剂量调整与PALOMA系列研究保持一致。

刘强教授——哌柏西利的多个研究成果给患者带来福音

刘强教授中山大学孙逸仙纪念医院

临床前研究：哌柏西利显著抑制ER+人乳腺癌细胞株增殖

15–20% 乳腺癌中存在编码 Cyclin D1的CCND1 (11q13) 扩增，ER+乳腺癌中高达50%的Cyclin D1 mRNA 和蛋白过表达。这些Cyclin D1的过表达导致肿瘤细胞CDK4/6高活性，促使Rb磷酸化，促进肿瘤增殖和生长。CDK4-细胞周期蛋白D型和CDK6-细胞周期蛋白D2都能够在相同的部位使pRB磷酸化，因此，同时抑制这两种CDK复合物很重要。哌柏西利能够抑制两种复合物，程度相似，特异性抑制CDK4/6-细胞周期蛋白D。临床前研究显示，哌柏西利能够显著抑制ER+人乳腺癌细胞株增殖。

临床研究：哌柏西利联合内分泌治疗较内分泌单药疗效更佳

I期研究确立哌柏西利剂量与方案为125mg 3/1 与 200mg 2/1；II期PALESTRA研究正在进一步验证 100mg qd vs 125mg 3/1方案，最终确立为125mg 3/1方案。PALOMA1-3系列研究证实获得哌柏西利联合内分泌治疗获得较内分泌单药更好数据结果，改变了HR+/HER2- 晚期乳腺癌治疗的现状。目前哌柏西利仍有多个研究在开展，包括前移至早期乳腺癌和预测标志物的探索等。

新的探索：CDK4/6抑制剂联合免疫治疗前景广阔

最新的研究显示，CDK4/6抑制剂与免疫治疗具有协同作用。目前已经开展了II期PACE研究，在既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的患者中，采用CDK4/6抑制剂联合免疫治疗。

总结：CDK4/6是ER阳性乳腺癌有效的靶点。与内分泌治疗有协同作用，联合治疗优于任一单药，可延缓、克服HR+晚期乳腺癌对内分泌治疗的耐药。未来，可以考虑进行更多哌柏西利联合免疫治疗的研究，为更多给更多乳腺癌患者带来更长的生存期。

张瑾教授——激素受体阳性晚期乳腺癌的变革者：CDK4/6i+时代

天津医科大学肿瘤医院张瑾教授

内分泌治疗耐药是临床的主要挑战。CDK4/6抑制剂的问世不仅进一步推进了内分泌治疗临床获益；也推进了内分泌耐药人群的临床获益。目前，HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入靶向联合治疗时代。PALOMA-2研究显示，哌柏西利+来曲唑一线治疗可将中位PFS延长至＞2年，目前尚未发现用于预测疗效的临床病理因素、标记物。联合治疗具有较内分泌单药更佳的缩瘤效果，肿瘤客观缓解，且疾病控制率较高。

患者用药体验：哌柏西利联合内分泌治疗安全性佳、生活质量能保证

PALOMA-2研究中，严重不良事件（SAEs）发生率哌柏西利+来曲唑比安慰剂+来曲唑分别为19.6% 比12.6%；因AEs致永久性治疗终止，哌柏西利组为9.7%，对照组为5.9%。哌柏西利组最常见AE为中性粒细胞减少（1.6%），对照组为乏力（0.9%）；因AEs致死亡，哌柏西利组为2.3%，对照组为1.8%安慰剂组出现1例研究中死亡（肺栓塞/呼吸功能衰竭），经研究者判断为治疗相关。此外，研究显示哌柏西利致中性粒细胞减少症可有效管理且不会影响疗效。与对照组相比，哌柏西利+来曲唑可以维持健康相关生活质量，且治疗持续时间更长，还可显著延迟疼痛症状的恶化时间。

中国数据：哌柏西利联合内分泌治疗疗效、安全性与国外研究结果一致

在中国 I 期研究中入组绝经后女性 ER+ / HER2-乳腺癌，患者既往未接受过任何全身性抗癌治疗。结果显示哌柏西利联合来曲唑治疗的毒性可耐受、可控，最常见的AE为血液学毒性：中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。2017 年在CSCO Lancet专场发布，2018 AACR大会发表初步中国人群数据。PALOMA-4是哌柏西利±来曲唑用于亚洲绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌妇女的Ⅲ期研究。目前研究仍在进行。

总结：HR+/HER2- mBC首选内分泌治疗。CDK4/6抑制剂进一步改变了HR+/HER2 ABC治疗格局，晚期一线数据显著改善患者无进展生存期，达到2年以上；无论内分敏感或内分泌耐药人群，联合的内分泌治疗药物，绝经状态，均有获益；联合治疗较内分泌单药改善患者客观缓解率、临床获益率。中性粒细胞减少症是最常见的不良事件，但伴发热者<2%，安全性易于管理。哌柏西利是首个获批的靶向细胞周期调控类的药物，已于2018年7月31日在国内获批。

大会主席邵志敏教授总结——哌柏西利中国上市意义深远，患者获益

复旦大学肿瘤研究所邵志敏教授总结

CDK4/6抑制剂对于乳腺癌治疗而言是非常重要的新起点，开辟了重要的时代。如今，随着哌柏西利在中国获批上市，中国的乳腺癌治疗迎来了自己的靶向联合新时代。中国的晚期乳腺癌终于能有更多的选择，期待更长的PFS。未来，期待更多关哌柏西利更的临床研究结果，能够给广大的晚期乳腺癌患者带来福音。

2019年05月08日

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