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【2018 CSCO】治愈乳癌，从新辅助到辅助

2018年09月22日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

为更好的管理HER2阳性乳腺癌患者，本届的CSCO大会中罗氏乳腺肿瘤卫星会邀请到国内乳腺癌知名专家共同探讨新辅助治疗、辅助治疗以及晚期患者全程管理等内容。依次由王殊教授带来“治愈乳癌, 从新辅助到辅助治疗”、金锋教授带来“HER2阳性早期乳腺癌治疗优化－加还是减？”、胡夕春教授带来“HER2阳性转移性乳腺癌的最佳治疗顺序”。以下将详细回顾王殊教授的精彩演讲“治愈乳癌, 从新辅助到辅助治疗”。

治愈乳癌, 从新辅助到辅助治疗

讲者：北京大学人民医院王殊教授

王殊教授

王殊教授从以下4个方面展开新辅助到辅助治疗的内容介绍：

为什么乳腺癌要做新辅助治疗？

无论从外科医生、内科医生和患者角度而言，新辅助治疗均可以达到相应的目的。Meta分析的结果证实新辅助治疗可以提高保乳率。一些单中心研究还发现新辅助治疗可以达到腋窝降期，以达到保腋窝的目的。然而，EBCTCG的Meta分析显示新辅助化疗的局部复发率高，原因为后续保乳手术比例高。降低新辅助化疗局部复发率，应考虑更加仔细的病灶定位、详细的病理评估和增加适当的放射治疗。近年来，新辅助治疗后保腋窝是研究的热点，但新辅助后的前哨淋巴结活检技术仍需提高。目前，一些大胆的研究如Alliance 11202正在评估新辅助化疗后前哨阳性患者腋窝保留的可能性。

如何构建新辅助与辅助治疗的桥梁？

关于新辅助治疗，有两个比较有争议的话题，一是pCR率和预后的转化。CTNeoBC汇总分析显示乳腺癌患者pCR与长期临床获益相关，但如果以各项试验作为研究对象，并没有得到相同的结论。2016年ASCO会议的一篇报道分析了pCR在不同研究中并未带来远期生存的原因，分析结果推测可能与各个研究入组人群的偏倚和新辅助与辅助研究方案的不同以及PCR提高的幅度不足够大有关。从数学模型的分析来看，在pCR率显著提高的同时，远期生存虽有小幅提高，却不具有统计学意义，但生存获益的确是存在的。由此我们可推测，通过选用不同的方案进一步提高pCR率，或许可以使远期生存提高的程度具备统计学意义，从数据模型来看这是可行的。因此，FDA仍将pCR作为一个替代的研究终点，以加速药物审批，但需更多辅助治疗数据的支撑。

第二个争议热点是近期的药敏对后续治疗的指引。新辅助治疗对用药的指引，不仅仅是为了提高近期的pCR率，而是对远期用药的指导。药敏指导下的加药或者换药，是期望可以改善生存，这才是新辅助治疗药敏带给我们的真正意义。CREATE-X研究取得了DFS和OS的阳性结果，且看到了罕见的6%的OS获益，这正是说明了药敏指导下的后续治疗为OS带来获益。

HER2阳性乳腺癌患者能否从新辅助治疗中获益？

从CTNeoBC中不同分子分型数据来看，曲妥珠单抗的应用提高了HER2阳性乳腺癌的pCR率。此外，HER2阳性乳腺癌的pCR与EFS获益相关。NOAH研究结果显示，HER2阳性患者在化疗中联合曲妥珠单抗可显著提高pCR，并显著改善EFS。GeparQuinto研究对比了曲妥珠单抗或拉帕替尼单靶向药物用于新辅助治疗，结果显示，单靶向曲妥珠单抗较拉帕替尼显著提高pCR率，且pCR患者具有更好的远期生存。

改善患者生存，我们还能做些什么？

单靶向新辅助治疗已经取得很好的疗效，但对于高危的患者仍存在远期复发的风险。那么，对于高复发风险的患者我们是否可以考虑尝试双靶向治疗呢？

NeoALTTO研究和ALTTO研究分别评估了曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2阳性早期乳腺癌在新辅助治疗和辅助治疗阶段的患者获益。结果显示曲妥珠单抗+拉帕替尼组在新辅助治疗阶段显著提高pCR率，但未能显著提高患者的EFS和OS（尽管在看到了获益的趋势，但无统计学意义）。之后的ALTTO研究中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向治疗并未在辅助治疗中显示更多获益。关于NeoALTTO的获益并未转化为ALTTO获益的原因，或与具体药物方案和入组人群有关。此外，拉帕替尼的毒性使得部分患者并未完成预定的治疗方案。从NeoALTTO到ALTTO研究，曲妥珠单抗+拉帕替尼双靶向治疗并未带给我们令人满意的结果。

那么，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗效果如何呢？NeoSphere研究结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合化疗显著提高pCR率并改善患者生存。正是基于NeoSphere的研究结果，FDA将帕妥珠单抗，纳入审评快速通道。后续的APHINITY研究进一步证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗用于辅助阶段能够显著改善HER2阳性早期乳腺癌iDFS率。亚组分析显示淋巴结阳性及HR阴性患者获益更多。当前NCCN指南将双靶向治疗作为淋巴结阳性高危患者的推荐方案。为进一步提高pCR率及远期生存获益，还可在化疗方案的优化方面进行研究。

对于HER2+/HR+的三阳乳腺癌患者，是否需要抗HER2加内分泌治疗，即同时抑制HER2和ER通路，也是当前临床上关注的问题。ADAPT研究正是针对这类患者进行不同的新辅助治疗方案的对比，结果显示单用T-DM1抗HER2治疗即达到41%的pCR率，而增加内分泌治疗并未明显增加pCR率。这提示我们，对于三阳乳腺癌患者是否给予足够强度的抗HER2治疗即可以达到很好的效果。此外，双靶向治疗三阳性乳腺癌也有很多研究在进行，如PerELISA和NA-PHER2研究。总体而言，两条通路的抑制都是值得探索的。

小结

1. 为什么乳腺癌要做新辅助治疗？降期、保乳和获得预后相关信息是主要目的。

2. HER2阳性乳腺癌患者是否能从新辅助治疗中获益？众多数据显示抗HER2治疗能够显著改善pCR，给患者带来生存获益。

3. 如何构建新辅助治疗与辅助治疗的桥梁？pCR虽不是完美指标，但是现阶段比较可靠的指标；分子靶标则是未来研究的方向。

4. 为了改善患者生存，我们还能做些什么？人群细分，优化方案带来将带来更优生存。