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CSCO 2018 大咖说 | 欧阳取长教授：风云再起，谁主沉浮？——再谈晚期乳腺癌内分泌治疗策略

2018年09月22日

作者：欧阳取长

来源：肿瘤资讯

内分泌治疗是HR阳性晚期乳腺癌的重要治疗选择。寻找最优单药、最佳联合方案以延长晚期乳腺癌患者生存、改善生存质量是乳腺癌研究的重要课题。乳腺癌内分泌治疗经历了卵巢去势（OFS）、他莫昔芬（TAM）、芳香化酶抑制剂（AI）以及雌激素受体下调剂（SERDs）等发展历程，疗效不断提高；近年来，CDK4/6抑制剂等靶向药物的应用更是不断刷新了乳腺癌内分泌治疗的新高度。在新药层出不穷的今天，谁将主宰晚期乳腺癌内分泌治疗的天下，且听以下分解。

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从AI到氟维司群，氟维司群是最佳单药选择

在很长一段时期内， AI是绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的主力军。美国学者Matthew J. Ellis在Ⅱ期FIRST研究中发现，氟维司群（500 mg）相较于阿那曲唑，可显著延长PFS达 10.3个月（23.4 vs. 13.1个月；HR=0.66；95% CI=0.47~0.92；P=0.01），且氟维司群组的OS长达54.1月。随后的Ⅲ期FALCON研究同样证实，在既往未接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者中，氟维司群一线治疗的疗效显著优于阿那曲唑，PFS可延长约3个月（16.6 vs. 13.8个月；95% CI=0.637~ 0.999；P=0.0486）；且基线无肝或肺转移的患者，PFS延长尤其明显（22.3 vs. 13.8个月）。上述研究奠定了氟维司群作为晚期乳腺癌内分泌治疗的一线治疗地位。从CBCS指南可见，氟维司群是晚期绝经后乳腺癌内分泌治疗的首要选择。

图1. FALCON研究两组PFS对比

氟维司群+靶向的强强联合进一步提高疗效

近年来，靶向联合内分泌治疗的策略已成为晚期乳腺癌一线治疗或克服内分泌耐药的选择。从PALOMA-2、MONALEESA-2、BOLERO-4等联合研究中可见，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂或PI3K抑制剂等靶向药物显著改善了晚期乳腺癌患者的PFS。氟维司群是目前一线治疗中的最强单药，也是联合用药的基石。“氟维司群+CDK4/6抑制剂”的联合研究，MONALEESA-3和MONARCH-2研究也不断刷出新高度。

MONALEESA-3研究是一项III期随机安慰剂对照的研究，在绝经后、初治或至多接受过1线挽救内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，评估Ribociclib +氟维司群方案的疗效。共入组726例患者，2：1随机分配接受Ribociclib+氟维司群（n=484）或氟维司群单药（n=242）治疗，主要终点为INV-PFS。2018 ASCO大会公布了中位随访20.4个月的数据，研究达到主要终点，Ribociclib+氟维司群对比氟维司群单药组显著延长PFS，INV-mPFS分别为 20.5 vs 12.8个月（HR 0.593，95%CI：0.480-0.732；P=0.00000041）。亚组分析显示，各个亚组患者Ribociclib+氟维司群的PFS均显著优与氟维司群单药组。基于这一研究结果，Ribociclib+氟维司群可能成为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者新的一线或二线治疗选择。同时，本研究是第一项在初治或既往接受过（新）辅助内分泌治疗进展后>12个月的晚期乳腺癌患者中，证实氟维司群+ CDK4/6抑制剂疗效的研究，意义重大。

图2. MONALEESA-3研究两组的PFS对比

MONARCH 2研究入组了绝经前/围绝经期或绝经后，内分泌治疗耐药后（新辅助或辅助内分泌治疗过程中或治疗后1年内进展或一线内分泌治疗进展）的HR+/HER2-性晚期乳腺癌。共入组669例患者（定义为ITT人群），2：1随机分配接受Abemaciclib+氟维司群或氟维司群单药治疗。主要终点为INV-PFS。入组患者中，114例为绝经前/围绝经期患者，分别有72例和42例患者接受Abemaciclib+氟维司群或氟维司群单药治疗。在ITT人群中，Abemaciclib+氟维司群对比氟维司群单药治疗，显著延长PFS，两组的mPFS分别为16.4 vs 9.3个月（HR 0.553；95%CI：0.449-0.681，P<0.0000001）。进一步分析绝经前/围绝经期患者，两组的PFS存在显著差异，mPFS分别为尚未达到 vs 10.5个月（HR 0.446；95%CI：0.264-0.754，P=0.002）。这一研究显示，与ITT人群一致，在绝经前/围绝经期晚期患者中，Abemaciclib+氟维司群亦显著优于氟维司群单药。

图3. MONARCH 2研究中绝经前/围绝经期患者的PFS对比

MONALESSA-3和MONARCH 2研究等内分泌联合研究使我们看到了晚期乳腺癌内分泌治疗的新策略，即氟维司群和CDK4/6抑制剂的“强强联合”方案。

晚期乳腺癌一线内分泌治疗如何抉择

从上述研究，我们可以窥见晚期乳腺癌内分泌治疗的变化趋势，从单药TAM、AI，到最强单药氟维司群或内分泌联合靶向的新模式。总体而言，目前，我们已经进入了后AI时代，一线方案的选择要考虑药物的有效性（人群分析、PFS和OS）、副作用和药物经济学。从氟维司群一线治疗的FALCON研究来看，入组的高选择性的人群（既往未接受过内分泌治疗的患者），因此氟维司群单药用于一线治疗的覆盖人群相对较少，目前氟维司群单药治疗取得的最长的PFS是16.6个月；FIRST研究提示氟维司群单药一线治疗OS有获益，但FALCON研究OS数据还未成熟，期待OS的结果。氟维司群+CDK4/6抑制剂策略的覆盖人群更高，且相比于氟维司群单药显著延长PFS，目前患者的OS数据也尚未成熟；但毫无疑问，联合方的毒性和经济花费高于单药方案。总体而言，无论是单药还是联合方案，氟维司群在HR+晚期乳腺癌治疗中的地位都不可动摇，既是单药治疗的优化选择，也是联合用药的基本选择。