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肿瘤治疗阿凡达（Avatar）时代 ---人源肿瘤异种移植模型（PDTX）

2018年10月01日

作者：袁芃教授
来源：肿瘤资讯

袁芃

主任医师、博士生导师

国家癌症中心
中国医学科学院肿瘤医院
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委
M.D.Anderson 医院访问学者

中国肿瘤发病现状

2018年中国国家癌症中心发布的最新癌症数据显示：2014年中国癌症新发病例为3804000例，死亡病例为2296000例。中国每天有1万多人诊断为新发癌症，乳腺癌仍为女性癌症发病第一位，甲状腺癌近年也跃为女性常见癌症之一；肺癌及消化道癌症仍为男性癌症的主要病种，同时也需要注意前列腺癌风险。

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图1 《2018年中国肿瘤登记年报》

肿瘤的治疗面临的问题

患者肿瘤组织的生物学特征及其对药物的敏感性呈高度异质性，不同患者的同一种肿瘤，其生物学特性和治疗反应等存在显著的差异（如图2）。目前，对于辅助治疗的病人，方案的选择主要依据大规模临床研究和医生经验，仍有一定比例患者复发，不够精确；对于晚期患者，不同药物的转换是依据以往方案的有效率，有效率高的优选，也没有个体针对性。国外数据显示，目前实体肿瘤的一线治疗有效率只有50%左右，而二线三线治疗有效率更低，仅仅只有25%和10%。因此，如何实现肿瘤患者的“同病异治，异病同治”，为每一个患者制定个体化的治疗方案，实现精准治疗，是临床上亟待解决的问题。

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图2 肿瘤个体化治疗

肿瘤精准治疗的进展

2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学(Precision Medicine)”计划，其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。然而，驱动人体产生肿瘤的基因非常复杂，根据基因检测结果开展的精准医疗现状是目前仅有2%～6.4%的癌症患者测出有靶向治疗药物的基因突变；估计仅有1.5%的复发和难治性实体癌症患者能从精准癌医学获益。因此，仅仅依靠基因检测无法完全实现精准医疗的基本目标。

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图3 Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center

患者药敏试验模型的研究情况

在精准医学的理念提出之前，临床肿瘤学家及基础医学专家对肿瘤个体化治疗已经进行了几十年的探索。从上世纪90年代陆续建立了模型包括了肿瘤细胞体外药敏模型，细胞株移植瘤模型（CDX）及人源肿瘤异种移植模型（PDTX）等用于肿瘤个体化治疗药效学检测。

肿瘤细胞体外药敏、细胞株移植瘤模型

（CDX）将人体肿瘤组织消化后分离原代细胞，经传代培养鉴定后进行相应的药敏检测，这种方法破坏了肿瘤组织的结构完整性，无法保留组织中的基质细胞、血管以及肿瘤内环境中的细胞因子等成分，与患者的肿瘤组织生物学特征存在很大差异，因此无法准确模拟患者的临床药敏情况，故预测性较差，临床实用性不高（图4）。

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图4 几种肿瘤模型的比较

人源肿瘤异种移植模型（Patient-derived tumor xenograft，PDTX）

是指直接将病人的新鲜肿瘤组织以组织块的形式移植到免疫缺陷小鼠体内，待肿瘤在小鼠体内移植成功后，采用不同的药物治疗小鼠体内的肿瘤，根据肿瘤退缩的情况，决定哪种或哪组药物治疗该肿瘤有效，从而推荐给患者使用。

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图5 PDTX检测流程

该肿瘤模型在生长过程中存在完整的肿瘤基质和肿瘤血管，与CDX 模型相比更具有原发肿瘤的病理生理特性，组织学和表型特征，并维持了肿瘤细胞的基质和干细胞成分，同时保留了患者原始肿瘤的基因表达谱，对药物治疗的反应与患者原发肿瘤高度相似（图5），给肿瘤个体化治疗提供了依据，可以明显地提高临床上药物治疗的有效性和安全性。

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图6 CDX与PDTX比较引自Champions

PDTX国内外应用进展

PDTX模型保留了患者原始肿瘤的基本特征和瘤内微环境，是目前最理想的肿瘤模型，在新型抗肿瘤药物的筛选以及临床个体化治疗中PDTX模型已经得到广泛应用。2014年有学者借助PDTX模型，提出“一只小鼠做为一个肿瘤患者的替身的临床个体化治疗新模式”（图6）。美国约翰霍普金斯大学近5年已经完成了1000多例的模型制备和药效学检测，已发表的文章中，1例晚期胰腺癌患者根据筛选结果使用丝裂霉素C和顺铂治疗，持续PR达5年之久。1例晚期胃食管癌患者连续使用PDTX筛选的4个结果进行治疗，累计PR达38个月之久。MD安德森癌症中心、梅奥诊所、西班牙马德里等欧美医疗机构也已经相继开展PDTX的治疗。2016年2月，美国国家癌症研究所（NCI）宣布，已被世界各地研究人员使用达25年之久的NCI-60细胞系即将 “退休”，取而代之的是来自癌症患者捐赠、经小鼠体内培养的新肿瘤样本（PDTX）用于肿瘤领域的研究和新药研发。

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图7 肿瘤治疗新模式 Malaney P, et al. Cancer Lett. 2014 Mar 1;344(1):1-12

尽管PDTX模型的建立已取得很大进步，但依旧有很多的局限性，包括：时间长，花费高。PDTX药效学检测时间和临床患者的治疗时间需求上有很大差距，通常临床前PDTX 模型的建立需要4～6个月的时间，一些患者的病情来不及等待检测结果。针对这一弊端，众多的学者和研究机构尝试开发了多种能够缩短检测时间，降低成本的检测方法，如 3D培养、类器官（PDO）、SuperPDTX及其他PDTX技术。这些新方法在一定程度上弥补了传统PDTX的缺陷，有望为肿瘤患者个体化精准治疗带来新的突破。

PDTX应用展望

随着PDTX技术的进一步完善，以及更多的实验室分析技术的应用，在不久的将来，有望借助PDTX模型及其他动物模型，建立与临床肿瘤中心具有相同功能的“小鼠医院”（图7），可以为每一位患者建立合适的“替身阿凡达”，进行肿瘤发生机理研究，预测患者预后及有效药物筛选，为每一位患者实现真正意义上的个体化精准治疗！

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图8 “小鼠医院”构想 Clohessy JG, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2015 12(8):491-8.