编译：邵宜
抗CTLA-4途径
Ipilimumab
Ipilimumab是人源化抗CTLA-4的Ig G1单克隆抗体，在2011年被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤。Ipilimumab在NSCLC中同样证实有效。一个II期研究将初治NSCLC患者（n=204）随机分为紫杉醇+卡铂+同步ipilimumab，紫杉醇+卡铂+阶段性ipilimumab，和单纯化疗组。结果显示联合阶段性ipilimumab的免疫相关PFS（irPFS）比单纯化疗组显著改善（HR：0.72；p=0.05），但同步ipilimumab无效（HR：0.81；p=0.13）。阶段ipilimumab，同步ipilimumab和对照组的中位irPFS分别是5.7，5.5和4.6个月，中位PFS分别是5.1，4.1和4.2个月，中位OS分别是12.2，9.7和8.3个月，3-4度免疫相关不良事件分别是15%，20%和6%。有趣的是，亚组分析显示ipilimumab可增加鳞癌治疗的有效性，而不改善非鳞癌反应。
Tremelimumab
Tremelimumab是人源化抗CTLA-4 IgG2抗体。随机II期研究中，曾行含铂方案化疗的经治患者，tremelimumab对比BSC做为维持治疗。结果显示PFS未改善。
抗PD-1/PDL-1途径
免疫逃逸的一个主要机制是B7-H1/PD-1途径。PD-1是重要的调节免疫抑制的免疫检查点受体。通过与它的配体，PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）结合来减弱T细胞受体信号。以此途径为靶点的治疗分为直接抗PD-1，如nivolumab和pembrolizumab，或锚定PD-L1，如atezolizumab和durvalumab等。所有研究中这些药物的RR一致地保持在20%以上，导致大型III期研究得以开展。FDA已经批准nivolumab用于转移性肺鳞癌。
抗PD-1
Nivolumab
Nivolumab是人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体。CheckMate-017是一个III期开放标签随机多中心研究，对比nivolumab和多西他赛二线治疗肺鳞癌。研究提前终止，因为中期分析表明nivolumab组的OS显著优于化疗——nivolumab的中位OS为9.2个月，而多西他赛为6个月（HR：1.59；p=0.00025）。Nivolumab和多西他赛的的RR分别是24%和9%（p=0.008），中位PFS分别是3.5个月和2.8个月（HR：0.62；p＜0.001）。FDA批准nivolumab用于转移性肺鳞癌的二线治疗。研究也评估了PD-L1表达，发现PD-L1不是预后及疗效预测指标。
CheckMate-57是一个III期开放标签随机研究，582名肺非鳞癌患者，一线含铂两药化疗失败后随机分为nivolumab和多西他赛治疗组。由于nivolumab的生存优势，研究提前终止。Nivolumab和化疗的中位OS分别是12.2个月和9.4个月（HR：0.73；p=0.002），RR分别是19.2%和12.4%（p=0.02335）。标志物分析，PD-L1表达和疗效改善相关。3-5度药物相关不良反应在nivolumab组更低，两组中分别是10.5%和53.7%，说明nivolumab在肺非鳞癌中同样具有生存优势。
Nivolumab在进展期鳞癌的II期研究数据更新（CheckMate-063），1年OS为41%，中位PFS1.9个月。无论PD-L1表达与否，各亚组都有客观反应。3-4度治疗相关不良反应率为17%，表明nivolumab有效，且毒性可接受。
初治的NSCLC使用nivolumab单药治疗的I期研究正在进行（NCT01454102）。中期分析ORR为21%，PD-L1+和PD-L1-患者都有反应，PD-L1+患者具有更高的ORR（31% vs 10%）。
Pembrolizumab
Pembrolizumab是人源化抗PD-1的IgG4单克隆抗体， FDA给予其二线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC快速审批资格。
I期研究（KEYNOTE-001）纳入495名患者，包括394名经治和101名初治患者。经治患者的RR为18.0%，初治患者为24.8%。中位反应持续时间为12.5个月，中位PFS为3.7个月，其中经治者3.0个月，初治者6个月。研究进一步研究了PD-L1的表达，发现PD-L1表达大于50%者反应改善。
Keynote-010研究了PD-L1阳性患者一线治疗失败后pembrolizumab对比多西他赛的疗效。PD-L1阳性定义为肿瘤比例评分（TPS）1%以上，PD-L1强阳性定义为TPS在50%以上。在TPS大于50%和大于1%的患者中，任何剂量的pembrolizumab都比多西他赛具有显著改善的OS和PFS。
正在进行一项II期研究评估Pembrolizumab在CNS转移中的作用。纳入PD-L1阳性患者10名，9名评效，脑转移灶的RR是44%，全身反应率是34%。研究表明pembrolizumab在CNS病灶中具有良好的临床活性。
抗PD-L1
Atezolizumab
Atezolizumab是人源化抗PD-L1的高亲和性IgG1型抗体，阻止PD-L1结合PD-1和B7-1。但PD-L1抑制允许PD-1结合另一个PD-L2配体，这有助于维持肺的免疫耐受性，因而降低肺炎风险。
I期研究纳入了277名进展期癌症（NSCLC，黑色素瘤，肾细胞癌等）。其中NSCLC的RR为21%。所有患者的中位PFS是18周。探索性分析表明吸烟者比不吸烟具有更好的反应趋势（46% vs 10%；p=0.422）。13%患者具有3-4度治疗相关毒性。试验同样研究了标志物，发现肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达和反应相关（p=0.015），但肿瘤细胞PD-L1表达和反应之间没有显著关联（p=0.079）。
POPLAR研究，287名随机接受atezolizumab或多西他赛。具有增加的PD-L1表达患者OS，PFS和ORR增加，PD-L1高表达者具有最高获益。
联合治疗
检查点抑制剂联合
检查点抑制剂可使进展期NSCLC患者显著获益，但并非在所有患者中都有效，因此有临床研究开始评估联合用药的有效性。已报道nivolumab联合ipilimumab联合一线治疗进展期NSCLC的I期研究中期分析（NCT01454102）结果， ORR为22%，稳定率为33%，3-4度不良反应48%。ORR和PD-L1状态不相关。结果表明联合nivolumab和ipilimumab在PD-L1+和PD-L1-患者中都具有可接受的毒性和活性。
KEYNOTE-021研究联合pembrolizumab和ipilimumab二线治疗IIIB/IV期NSCLC。所有剂量组患者都有反应，无药物限制性毒性或剂量调整发生。11例患者治疗超过6周，1例CR，5例PR。
PD-1抑制联合靶向药物
正在进行nivolumab联合厄洛替尼在EGFR突变患者中疗效的I期研究。未行化疗或TKI进展后的IIIB/IV期突变NSCLC患者中，中期分析发现20例对厄洛替尼获得性耐药的患者有3例PR（33%）且反应还在持续，9例SD（45%）。4例具有治疗相关3-4度不良反应。
检查点抑制联合化疗
2015年ASCO报道pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇（任何组织学类型）/培美曲塞（非鳞癌，没有EGFR/ALK突变）治疗初治IIIB/IV期NSCLC患者。中期分析数据表明截止2014年12月，两组44例患者的ORR分别为30%和58%，3-4度不良反应率15%。研究显示联合治疗的良好ORR，将在更大队列研究中进一步评估。
Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇/培美曲塞/每周nab-紫杉醇。中期分析，ORR为67%，三组分别60%，75%，62%。各组反应和PD-L1表达无关。
Nivolumab联合铂二联一线治疗NSCLC的I期多队列研究正在进行。初步数据包括56名患者， ORR为33-50%，1年总OR率为59-87%，45%患者具有治疗相关3-4度不良反应。
总结
抗CTLA-4，PD-1和PD-L1对于NSCLC具有良好的治疗反应，可延缓肿瘤生长，延长生存。反应的持续时间尤为惊人。如何发现有效的分子标志来预测疗效是最大的挑战。而在早期肿瘤的新辅助免疫治疗，无反应者的免疫状态特征，联合用药等都需要进一步研究。
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编译自：Bing Xia. Immune checkpoint therapy for non-small cell lung cancer: an update. Immunotherapy. Published online: 10 February 2016
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