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早期HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗治疗后使用来那替尼扩展辅助治疗的持续时间研究：来自ExteNET Ⅲ期临床试验的探索性分析
背景：靶向药物辅助治疗的最佳持续时间仍然是肿瘤研究中的热点话题。ExteNET这项国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果显示，在早期HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗治疗后再给予12个月的来那替尼治疗能够显著改善患者2年（HR 0.67，p = 0.009）和5年（HR 0.73，p = 0.008）的无侵袭性疾病生存（iDFS）。本研究在ExteNET试验中研究了不同来那替尼治疗持续时间对疗效的影响。
方法：早期HER2阳性乳腺癌患者在初次标准治疗和基于曲妥珠单抗的辅助或新辅助治疗后被随机分为每天240mg来那替尼组或安慰剂组，治疗12个月或直至疾病复发。接受来那替尼治疗≤3或≥11个月（来那替尼治疗中位持续时间）的患者分别与ITT安慰剂组进行比较。主要研究终点iDFS通过Kaplan-Meier方法分析，并根据预后因子调整Cox比例风险模型。数据截止日期为2017年3月1日，临床试验编号为NCT00878709。
结果：ITT人群包括2840名患者，来那替尼组和安慰剂组分别1420名。在来那替尼组和安慰剂组中，中位治疗持续时间（ITT人群）分别为11.6和11.8个月。391名患者接受了来那替尼治疗≤3个月；872例患者接受了来那替尼治疗≥11个月或因复发在11个月前停止治疗，中位随访5.2年。
结论：这项探索性研究数据表明，使用来那替尼治疗≥11个月的患者能够从治疗中明显获益，而那些早期停止来那替尼治疗的患者（≤3个月）疗效显著降低。临床试验编号为NCT00878709。
点评
目前，HER2阳性乳腺的治疗已经取得了很大突破，尤其是曲妥珠单抗在辅助及新辅助化疗中的使用，显著改善了早期患者的预后并且有效的降低了转移的发生率[1]。尽管如此，1年曲妥珠单抗标准治疗之后，留给患者的就是漫长的等待和恐慌。那么，如何在曲妥珠单抗治疗后为患者继续保驾护航是临床医生面临的难题。来那替尼（neratinib）是一种口服的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体（EGFR）、HER1、HER2和HER4信号通路转导，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。2017年，来那替尼被FDA批准用于早期HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗后的扩展辅助治疗，并纳入NCCN指南推荐。不仅如此，后续的多个研究发现，来那替尼以卓越的疗效也在新辅助、晚期转移性以及HER2突变性乳腺癌中均发挥抗癌作用。那下面，就让我们看看来那替尼如何在继曲妥珠单抗后的抗HER2治疗道路上崛起。
一、扩展辅助，战功赫赫
ExteNET是一项国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在观察早期HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗标准治疗1年后，接受来那替尼或安慰剂12个月的临床疗效，结果显示，来那替尼能够显著改善患者2年和5年的无侵袭性疾病生存（iDFS），降低疾病复发[2]。这种治疗优势在激素受体阳性患者中更为显著。该研究证实了来那替尼是首个继辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗后扩展辅助治疗的药物，也是首个取得有统计学显著意义疗效（iDFS）的药物。也正是因为这一振奋人心的结果，2017年美国FDA批准来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗后的扩展辅助治疗，并纳入NCCN指南推荐。另外，在今年的ASCO大会上，关于ExteNET试验中来那替尼的探索性分析也表明，来那替尼治疗11个月以上的患者相比接受治疗少于3个月的患者5年的iDFS率明显增加[3]；对于HR阴性患者而言，曲妥珠单抗结束后开始来那替尼治疗间隔时间越短，患者获益越大[4]。以上证据无疑证实了来那替尼在曲妥珠单抗之后的扩展治疗中意义重大，为患者的生命注入了新的希望。
二、晚期新辅，大显身手
来那替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的研究正在陆续开展。NEfERT-T是一项国际多中心、随机、对照临床试验，主要观察在复发或转移性HER2阳性乳腺癌中来那替尼联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇的疗效，结果显示，尽管两组具有相似的总体疗效，但是来那替尼联合紫杉醇延迟发病并减少患者中枢神经系统疾病进展[5]。另外，在HER2阳性晚期乳腺癌中比较来那替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨的NALA Ⅲ期临床试验结果令人期待[6]。此外，即将开展的CAROLINE研究旨在探索来那替尼能否延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的首次缓解时长。有关来那替尼单药或联合卡培他滨或长春瑞滨在HER2阳性晚期乳腺癌中的临床试验正在进行中，我国乳腺癌专家徐兵河教授团队也致力于上述研究，期待不久的将来研究结果的发布。在新辅助治疗中，来那替尼疗效依然明显。I-SPY2试验是针对临床高危期乳腺癌新辅助治疗的多中心研究，结果显示，与HER2阳性、激素受体阴性乳腺癌的曲妥珠单抗标准化疗相比，来那替尼的加入显著的提高了患者的病理完全缓解率[7]。
三、HER2突变，显效依旧
HER2和HER3的体细胞突变存在于多种癌症中，这些突变的一部分导致组成型HER2激活。SUMMIT临床试验主要观察来那替尼在HER2突变的不同癌种中的疗效，目前结果尚未公布。乳腺癌中HER2突变率约占2%，这类患者病情进展快、容易复发、治疗难度非常大。Ⅰ期临床研究发现，HER2突变的乳腺癌患者能够从来那替尼治疗中获益，且HER2阴性并突变的乳腺癌患者也能从来那替尼治疗中获益[8]。这不仅拓展了来那替尼的适应症，也是今后研究的重要方向。
来那替尼作为一种新的抗HER2治疗的药物，从研发到批准上市，这短短几年间以其显著的疗效和有别于其他抗HER2药物的特点，受到了国际肿瘤研究领域的关注。尤其是来那替尼的扩展辅助治疗、激素受体阳性患者获益更大以及对HER2突变治疗有效等优势是其他抗HER2药物所不及的，这也正是抗HER2治疗后时代所面临的难题。来那替尼的系列研究正如雨后春笋般不断涌现，我们也期待它能够继续带给我们惊喜。
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1. Cameron D, Piccart-Gebhart M J, Gelber R D, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial[J]. Lancet, 2017, 389(10075):1195-1205.
2. Martin M, Holmes F A, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2017, 18(12):1688.
3. Michael G, Hiroji I, Anna E B, et al. Duration of extended adjuvant therapy with neratinib in early-stage HER2+ breast cancer after trastuzumab-based therapy: Exploratory analyses from the phase III ExteNET trial[J]. J Clin Oncol, 2018, 36 (suppl; abstr 524).
4. Bent E, Carlos H. B, Erhan G, et al. Timing of initiation of neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in early-stage HER2+ hormone receptor (HR)-negative breast cancer: Exploratory analyses from the phase III ExteNET trial[J]. J Clin Oncol, 2018, 36 (suppl; abstr 549).
5. Awada A, Colomer R, Inoue K, et al. Neratinib Plus Paclitaxel vs Trastuzumab Plus Paclitaxel in Previously Untreated Metastatic ERBB2-Positive Breast Cancer: The NEfERT-T Randomized Clinical Trial[J]. Jama Oncology, 2016, 2(12):1557.
6. Cancer U K. A trial looking at neratinib and capecitabine for breast cancer that has spread (NALA)[J]. 2014.
7. Yee D, Demichele A, Isaacs C, et al. Abstract GS3-08: Pathological complete response predicts event-free and distant disease-free survival in the I-SPY2 TRIAL[J]. Cancer Research, 2018, 78(4 Supplement):GS3-08-GS3-08.
8. Kourie H R, Chaix M, Gombos A, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics and clinical efficacy of neratinib in HER2-positive breast cancer and breast cancer with HER2 mutations[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2016, 12(8):947.
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