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【JAMA Oncology】低剂量双磷酸盐降低早期乳腺癌的骨转移发生和死亡率？疗效未定

2018年08月03日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

关于推荐大量健康的患者去使用获益较少的预防性治疗，其证据水平一直充满争议。其中1个例就是使用低剂量双磷酸盐以降低绝经后早期乳腺癌患者的骨转移风险。近期发布在JAMA Oncology杂志的一项述评针对低剂量双磷酸盐能否降低早期乳腺癌的骨转移发生和死亡率展开讨论。

绝经后早期乳腺癌患者的双磷酸盐使用的指南推荐

目前，对于绝经后早期乳腺癌患者的双磷酸盐使用，ASCO指南推荐有2个选择，第一个选择为使用治疗骨肿瘤的口服剂量非氨基类氯膦酸盐（简称为抗肿瘤剂量）；第二个选择为静脉使用氨基类唑来膦酸6个月，采用治疗骨质疏松的低剂量（简称为骨质疏松剂量）。这两个治疗选择主要是基于EBCTCG关于早期乳腺癌辅助双磷酸盐治疗的荟萃分析结果，这一荟萃分析纳入了所有使用不同类型、不同剂量的临床研究进行分析。

绝经后早期乳腺癌患者的双磷酸盐使用的临床证据

EBCTCG荟萃分析的结果非常鼓舞人心，提示对于绝经后乳腺癌患者，双磷酸盐可以降低骨转移发生风险（RR 0.72; 95% CI, 0.60-0.86; log-rank P = 0.002）和乳腺癌病死率（RR 0.82;95%CI, 0.73-0.93; log-rank P =0.002）。纳入这一荟萃分析的研究存在较大差异，包括使用非氨基类和氨基类双磷酸盐，以及使用抗肿瘤剂量和较低的骨质疏松剂量。从这些研究结果可以提出假设，即任意的双磷酸盐、任意剂量的双磷酸盐具有相似的疗效，尽管目前尚无研究直接对比了高剂量和低剂量双磷酸盐治疗。然而，本文的作者Trevor J. Powles和Alexander H. G. Paterson教授认为，基于目前的数据，尚不足以推荐广泛使用低剂量双磷酸盐。

在实验室水平，双磷酸盐可以抑制破骨细胞的功能和实验室水平的骨转移。对于合并骨转移的患者，抗肿瘤剂量的双磷酸盐（口服氯膦酸盐 1600mg/天；静脉使用唑来膦酸，4mg/月）已经广泛用于降低骨折，疼痛，高钙血症和放疗需求。

对于早期可手术的乳腺癌患者，目前已经有4项研究评估了抗肿瘤剂量的口服氯膦酸盐 1600mg/天，共5053例患者完成研究，包括最大样本量的NSAPB B-34研究和皇家马斯登/cross癌症中心研究采用安慰剂对照，旨在降低骨转移和改善生存的研究。患者接受规律的影像学检测骨转移。对这些研究的荟萃分析显示，绝经后分配接受口服氯膦酸盐治疗的患者，可以显著降低骨转移发生风险（RR 0.57; 95%CI 0.37-0.87; P < 0.001）和死亡风险（RR 0.65; 95% CI, 0.48-0.89; P< 0.001）。而绝经前患者几乎吴获益。此外，口服氯膦酸盐还可以降低绝经后骨质疏松和骨质疏松性骨折风险。

另一个使用抗肿瘤剂量双磷酸盐治疗的研究为AZURE研究，纳入3360例患者，采用静脉唑来膦酸，4mg，每4周使用1次，连用6个剂量；之后给予4mg，每3个月使用1次，连用8个剂量；继续给予4mg，每6个月使用1次，连用5个剂量，对照组未接受双磷酸盐治疗。结果显示，在绝经后患者中观察到无统计学意义的骨转移风险降低（HR 0.79; 95%CI,0.53-1.17）和病死率（HR 0.81; 95% CI, 0.63-1.04）。与S0307研究中使用抗肿瘤剂量的口服氯膦酸盐和唑来膦酸治疗，显示出相似的无复发生存率和病死率，但下颌骨坏死率更低，且患者更倾向于口服氯膦酸盐。

低剂量双膦酸盐的应用

对于未合并癌症的骨质疏松患者，双磷酸盐的使用剂量显著低于抗肿瘤剂量，且广泛用于降低患者的骨折风险。基于此，在接受AI治疗的乳腺癌患者临床研究中采用双磷酸盐来降低骨折风险。然而，目前并没有证据支持这一治疗模式可以降低骨转移风险或乳腺癌死亡。任何使用低剂量双磷酸盐预防骨转移带来的获益均会假定其可以增加导致骨转移的骨转换时间。目前并没有证据提示，对于绝经后患者相比于绝经前患者，因为低雌激素水平更有可能发生骨转移；此外绝经前接受卵巢功能抑制的患者也未观察到更高的骨复发风险。不同于抗肿瘤剂量，没有证据提示骨质疏松剂量（如唑来膦酸4mg，每6个月1次）可以有效治疗患者的骨转移。因此，低剂量双磷酸盐不同可能降低骨复发风险。

目前有两项较大样本量研究（澳大利亚乳腺癌和肠癌研究组12研究和采用唑来膦酸治疗AI相关的早期乳腺癌骨丢失）在绝经后患者采用低剂量唑来膦酸治疗，此外，许多小型骨质疏松研究也使用其他口服双磷酸盐治疗。这些研究的主要目的为增加骨密度和/或降低骨折。骨折通常为次要研究终点，且为经过方案修改后的研究目前，针对骨转移的评估多位回顾性分析，并未前瞻性针对骨复发进行随访。因此，纳入这些研究的荟萃分析得到的结论相比于抗肿瘤剂量的研究数据而言，可信性更低。单独分析低剂量双磷酸盐治疗，仅观察到无统计学意义的骨转移风险下降（RR 0.75; 95%CI, 0.48-1.17）和乳腺癌病死率下降（RR 0.79; 95%CI,0.52-1.20）；与之相比，抗肿瘤剂量的双磷酸盐可以显著降低骨转移风险下降（RR 0.62; 95%CI, 0.47-0.83）和乳腺癌病死率下降（RR 0.83; 95%CI,0.69-0.99），这一阳性结果主要由抗肿瘤剂量的口服氯磷酸盐驱动，相关风险分别为RR 0.57; 95%CI, 0.37-0.87和RR 0.65; 95%CI, 0.48-0.89，见下表。

表. 绝经后患者采用双磷酸盐治疗的骨复发和乳腺癌病死率

尽管上述数据并未观察到抗肿瘤剂量和骨质疏松剂量在疗效获益上的统计学差异，但未观察到非等效的证据并不说明二者一定等效。作者认为，低剂量双磷酸盐并无证据显示其能降低骨转移风险，此外，氨基类和非氨基类药物的不同药理学特性，用药剂量的显著差异，有必要进行直接的头对头比较，以进一步确认低剂量双磷酸盐的获益和抗肿瘤剂量等效。

小结

因此，基于目前可及的数据，作者认为抗肿瘤剂量的氯膦酸盐，已经有足够证据支持其可以降低骨复发，乳腺癌病死率和骨折风险，且下颌骨坏死的发生率较低，更受患者青睐，应该被推荐用于有较高复发风险的绝经后患者标准治疗。不应该基于成本和方便性的考量而推荐使用并未被证实具有同等疗效的骨质疏松剂量。目前，低剂量双磷酸盐治疗仅推荐用于非乳腺癌患者或预后较好合并骨质疏松的乳腺癌患者。

结论

基于上述的结果，也提示我们，对于假定不同药物不同剂量没有显示出显著统计学差异的荟萃分析，并不能证实其等效性。要证实等效性，需要进行直接对比。

参考文献

1. Unproven Efficacy of Low-Dose Bisphosphonates as aMeans of Decreasing Bone Metastases and Death in Early Breast Cancer. JAMA Oncology Published online July 26, 2018

2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2015; 386(10001):1353-1361. doi:10.1016/S0140-6736(15)60908-4

责任编辑：肿瘤资讯-Grace

2019年06月16日

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2018年08月09日

好事连连

加油，于大夫