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【专家访谈】Slamon教授介绍Palbociclib研究历程及其在乳腺癌治疗中的作用

2018年07月27日

整理：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

据悉， CDK4/6抑制剂哌柏西利胶囊，Palbociclib将用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗方案。为帮助肿瘤医生及患者更好的了解这一药物，【肿瘤资讯】特邀加州大学洛杉矶分校(UCLA)的琼森综合癌症中心的Dennis J. Slamon教授介绍Palbociclib的研究历程及其在乳腺癌治疗中的作用。

从针对多CDK靶点方向进入到仅针对CDK4/6靶点的阶段

Dennis J. Slamon教授：对于细胞周期蛋白-CDK复合物的研究并非创新，曾经有三名科学家由此获得诺贝尔奖，分别为Leland Hartwell，Tim hunt和Paul Nurse。数十年来，细胞周期中的CDK（cyclin-dependent kinase，细胞周期蛋白依赖性激酶）信号通路被广泛研究，但却收效甚微。其原因在于之前研究的抑制剂对所有CDK都具有普遍性的抑制剂作用，无法单纯作用于CDK4/6或某个特定的CDK，这使得它们具有很高的细胞毒性，阻碍了其在临床运用中的发展。Palbociclib是一种特异性的CDK4/6抑制剂，只作用于CDK4/6，而不作用于其他的CDK。Palbociclib和其他CDK抑制剂的区别在于，科学家们首次尝试研究特异性的CDK4/6抑制剂，这种抑制剂由Parke-Davis在数年前开始着手研究。2008年末，我们实验室开始在各类人肿瘤细胞中验证Palbociclib的疗效。

由临床研发进入激素敏感型乳腺癌的治疗

Dennis J. Slamon教授：在进行这项临床前实验时，我们发现Palbociclib对于ER阳性，即luminal型乳腺癌非常有效。实验的数据令人振奋，我们多次重复了实验并最后得出了可靠的结论。对于特定的ER阳性luminal型乳腺癌，实验显示Palbociclib可以强效抑制CDK4/6的活性。以此为据，我们在2009年发表了研究成果，并在之后开始进行luminal型乳腺癌试验。

CDK4/6抑制剂Palbociclib的作用原理

Dennis J. Slamon教授：所有的细胞都会分裂，癌细胞分裂更为频繁。细胞分裂需要经过一个细胞周期，很多检查点参与细胞周期的调节，Palbociclib通过阻断参与细胞周期调节的第一个检查点，即选择性抑制CDK4/6，从而阻断细胞的继续分裂，起到肿瘤细胞杀灭作用。

自I-III期临床研究阶段进入临床应用阶段

Dennis J. Slamon教授：初始临床试验是IB期研究，试验的主要目的是验证新药的安全性。试验结果证明Palbociclib是安全的，并没有显示出超过CDK4/6抑制剂的危险性。我们认为它的副作用主要是中性粒细胞计数减少，但研究结果显示，患者的中性粒细胞计数减少能较快的得到恢复。所以，相比化疗而言，Palbociclib产生的中性粒细胞计数减少的程度要更低，恢复的速度也更快。值得关注的是，IB期研究中的全部12例患者中，只有2例患者的病情恶化，2例患者取得了部分缓解，1例患者达到晚期缓解，其余病人疾病稳定。基于IB期临床试验的结果，我们顺利的开始进行PALOMA-1试验，PALOMA-1试验的设计是在ER阳性/HER2阴性的女性乳腺癌患者中，通过比较只进行原有的标准一线治疗和在原有的标准一线治疗中加入CDK抑制剂后的疗效，以确定新药的效果。这项研究包括两个部分，第一部分的病例数为66例，仅入组了ER阳性的患者；第二部分病例数为160例，对这部分病人进一步检查是否存在细胞周期蛋白D扩增或P16缺失。结果显示，在第一部分试验中已经有足够的数据显示，在来曲唑基础上联合Palbociclib相比于单纯来曲唑治疗，可以显著延长无进展生存期（PFS）。在观察到这个数据时，我们已经开始进行第二部分研究。计划160例患者，后共入组99例，结合第一部分的66例患者，最终PALOMA-2研究入组165例患者，以评估Palbociclib的疗效。基于这一研究结果，2015年2月，Palbociclib获得FDA批准，Palbociclib成功的将患者的生存时间延长了1倍，从10.2个月延长到20.2个月，尤其是在ER阳性的乳腺癌患者中，疗效显著。

基于这些数据，FDA批准了进一步的研究，即在更大样本量的患者中进行PALOMA-2研究。PALOMA-2研究的试验设计与PALOMA-1研究类似，但是规模是PALOMA-1的4倍。Palbociclib在PALOMA系列试验中展现出和初期试验同样的安全性。在用药3周停药1周的疗程中，病人在用药期间中性粒细胞计数减少，但1周的停药期可以帮助骨髓造血，大部分病例都在停药1周后中性粒细胞计数恢复正常。使用Palbociclib并不会像进行化疗一样产生严重的白细胞计数减少，它的靶向作用并不影响骨髓。细胞会在用药时停留在G1/S检查点，停药后进入正常的细胞分裂周期。关于细胞周期调控的研究证实，正常情况下，CDK4/6和cyclinD结合，磷酸化RB蛋白，从而能够让细胞通过G1至S期的检查点开始进行细胞分裂。而Palbociclib阻止了这个过程，细胞将一直停留在G1至S期的检查点上，这就是Palbociclib治疗乳腺癌的作用机制。目前，美国和欧洲已经批准了Palbociclib，目前已经在中国人群中进行相关研究以确定是否使用中国人群。结果显示，中国人群中，Palbociclib产生了同样的疗效，中国将很快批准Palbociclib用于ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者治疗。