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"绝经"后患乳腺癌风险会提高??27-羟基胆固醇可降低患癌风险!

2018年07月18日
编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯

27-羟基胆固醇是首个鉴定的内源性选择性雌激素受体调节剂,能促进动物模型雌激素受体阳性乳腺癌的生长和转移。目前尚无数据涉及循环中27HC与女性乳腺癌风险的关系。德国Lu教授等对欧洲前瞻性癌症与营养研究(EPIC)-海德堡部分进行了流病学研究,结果发表在JNCI杂志,表明绝经后女性循环中27HC水平越高,乳腺癌风险越低,这将为乳腺癌预防提供新的策略。

研究背景

选择性雌激素受体调节剂(SERMs)与雌激素受体(ERs)结合,发挥拮抗还是兴奋作用,主要与靶定组织有关。如乳腺癌化学预防药物-外源性SERM他莫昔芬,在乳腺发挥抗雌激素作用,在子宫则发挥雌激素作用,这种差别源于不同组织ERs在SERM诱导下构象的变化及ER与共调节蛋白相互作用所致。

27-羟基胆固醇(27HC)是胆固醇代谢物,是首个鉴定的内源性SERM,对ER阳性(ER+)乳腺癌小鼠有刺激生长作用,对血管性疾病模型则有拮抗作用。体外研究显示,虽然27HC诱导ER+MCF7乳腺癌细胞增殖,但浓度提高后又可抑制雌二醇诱导的癌细胞增殖,提示27HC有双重作用,可能在乳腺癌进展中发挥作用。本项研究拟明确循环中27HC和乳腺癌风险间的关系。

研究方法

本项研究为巢式病例对照研究,纳入530例侵袭性乳腺癌,每例匹配2例对照病例(n=1036)。液相色谱串联质谱法检测基线血清中27HC浓度,多变量条件逻辑回归模型分析循环27HC和乳腺癌风险间的关系,条件因素包括肿瘤激素受体状态及月经状态。

研究结果

总体而言,27HC与乳腺癌风险无关,但月经状态不同,27HC与乳腺癌风险的关系不同,年龄对27HC与乳腺癌风险无影响。绝经后女性,循环中27HC水平越高,乳腺癌风险越低;绝经前女性,27HC与乳腺癌风险间无关联。

讨论

27HC作为内源性SERM,可诱导ERa构象变化,与雌二醇竞争性结合ERa。有研究表明,27HC具有双重作用,既可诱导ERa转录,又可减少雌二醇相关转录,高浓度27HC可减低雌二醇诱导的ER+MCF7乳腺癌细胞增殖,小鼠动物模型研究也显示27HC具有相似作用,但在卵巢切除、免疫功能受损小鼠中,27HC处理小鼠的种植肿瘤也有增长,但明显低于雌二醇处理小鼠。

绝经后女性循环中雌激素与乳腺癌风险正相关早已明确,本项研究显示,绝经后女性循环中27HC浓度与乳腺癌风险负相关,因此可以合理推测27HC对雌二醇-ER的抑制作用产生的获益超过了27HC对乳腺癌的刺激作用。Kimbung的研究观察到,ER+乳腺癌中CYP27A1(27HC产生的关键酶)越高,患者总生存和无复发生存越长,为本项研究结果提供了间接证据。

本项研究还观察到,绝经后女性,无论是否使用激素治疗(HT),循环中27HC浓度相似,HT应用并不影响27HC减低乳腺癌风险的作用,但在不使用HT女性中,27HC减低乳腺癌风险的作用最明显。结合以往研究,使用HT女性,他莫昔芬(SERM)治疗并不能减少乳腺癌发生率。因此可认为27HC作为SERM,有潜在阻止乳腺癌的作用。

本项研究显示,绝经前女性循环中27HC与乳腺癌风险无关,但存在27HC浓度越高,乳腺癌风险越高的倾向,50+绝经前女性循环中27HC浓度与乳腺癌风险正相关,与绝经后女性的负相关截然相反,目前尚无实验数据支持这一结论。几无已知乳腺癌风险因素对绝经前和绝经后女性的作用完全相反,只有体重表现为绝经前高BMI与乳腺癌风险负相关,绝经后与乳腺癌风险正相关。

有猜测认为,27HC是肥胖/高胆固醇血症与乳腺癌风险间的潜在联接因素,然而本项研究并不支持这一假想,因为未观察到绝经状态对27HC与BMI间关系的影响,近期的其它研究也未显示循环中27HC与肥胖或BMI的关系,只有一项研究显示了BMI与27HC很弱的负相关。

本项研究未观察到绝经后女性,27HC对ER/PR状态不同的乳腺癌风险有不同影响,但研究中ER-病例数量有限,需要更大研究明确是否27HC对ER+和ER-乳腺癌风险有不同影响。本项研究还观察到,经校正后,绝经后不使用HT女性的总胆固醇和雌激素均会影响27HC和乳腺癌风险间的关系,但由于病例数较少且为亚组分析,总胆固醇与乳腺癌风险负相关、总胆固醇与27HC的相关性不排除为偶然所致。

本项研究为前瞻性、纳入人群既有绝经前也有绝经后、并充分考虑了可能的混杂因素,缺点是绝经后未使用HT患者和ER-患者数量较少。尽管如此,本项研究首次提出了循环中27HC与女性乳腺癌风险间的关系,只有循环中雌激素水平较低时,27HC才与较低乳腺癌风险相关,而在绝经后使用HT和绝经前女性,循环中雌激素水平较高时,则缺少关联。

总之,本项研究提示绝经后女性,循环中27HC水平越高,乳腺癌风险越低,但绝经前女性无此关联,需要更多研究证实这一观察性结果,为乳腺癌提供新的预防策略。

参考文献

https://academic.oup.com/jnci/advance-article-abstract/doi/10.1093/jnci/djy115/5054612?redirectedFro

责任编辑:肿瘤资讯-贾老师