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2018 Best of ASCO|“内分泌治疗加法”又添新证！氟维司群联合靶向药物显著延长晚期乳腺癌患者的PFS

2018年07月06日

作者：王树森

来源：肿瘤资讯

对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗不可或缺。而氟维司群是初治或辅助他莫昔芬、辅助芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败后的一线标准治疗。随着靶向药物的问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌已大刀阔斧、走向内分泌治疗+的时代。氟维司群联合各类靶向药物，如CDK4/6抑制剂，PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等为这类患者带来了更有效的治疗选择。在2018年ASCO年会上，氟维司群+PI3K抑制剂的SANDPIPER研究引发了大家的关注，并入选Best of ASCO。SANDPIPER研究的成功，也凸显了“内分泌治疗+靶向”这一治疗模式的前景。

王树森

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科乳腺病区主任
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

ER+，PIK3CA突变的患者：氟维司群+ Taselisib中位无进展生存延长2个月

在 ER+/HER2-的乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率约为40%。SANDPIPER研究入组了绝经后ER+/HER2-，接受AI治疗过程中或治疗后进展的局部晚期或转移性乳腺癌。研究分为PIK3CA突变和无PIK3CA突变2个队列，均随机2:1分配接受氟维司群+Taselisib或氟维司群单药治疗。主要终点为PIK3CA突变患者的PFS（研究者评估，INV-PFS）。研究从全球28个国家149个地区共随机入组631例患者，其中PIK3CA突变患者516例，分别有340例和176例患者接受氟维司群+Taselisib或氟维司群单药治疗。研究达到主要终点，氟维司群+Taselisib对比氟维司群单药治疗，显著延长PFS，INV-mPFS分别为7.4 vs 5.4个月（分层HR 0.70，95%CI：0.56-0.89；P=0.0037）。亚组分析显示，各个亚组患者均从氟维司群+Taselisib治疗中获益。进一步根据入组患者的地理位置进行分析，其中亚洲患者中从氟维司群+Taselisib治疗中获益更为显著（INV-mPFS分别为7.3 vs 3.7个月，HR 0.38；95%CI：0.19-0.75；P=0.0047）。此外，氟维司群+Taselisib对比氟维司群单药治疗，还可以显著改善ORR（28.0% vs 11.9%），CBR（51.5% vs 37.3%）和DoR（8.7 vs 7.2个月）。由此揭示，PIK3CA突变的患者氟维司群联合Taselisib优于单药，为晚期乳腺癌内分泌治疗+时代新增证据。

图1. SANDPIPER研究两组PFS对比

氟维司群+CDK4/6抑制剂，或成为晚期一线内分泌联合治疗新标准

除了与PI3K抑制剂联合，氟维司群联合CDK4/6抑制剂也是目前的研究热点。在本次ASCO大会上，两项研究分别评估了氟维司群+CDK4/6抑制剂用于绝经后或绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者的疗效。

MONALEESA-3研究是一项III期随机安慰剂对照的研究，在绝经后、初治或至多接受过1线内分泌解救治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，评估氟维司群+Ribociclib方案的疗效。共入组726例患者，2：1随机分配接受氟维司群+Ribociclib（n=484）或氟维司群单药（n=242）治疗，主要终点为INV-PFS。在中位随访20.4个月后，研究达到主要终点，氟维司群+Ribociclib对比氟维司群单药组显著延长PFS，INV-mPFS分别为20.5 vs 12.8个月（HR 0.593，95%CI：0.480-0.732；P=0.00000041）。亚组分析显示，各个亚组患者氟维司群+Ribociclib的PFS均显著优于单药组。此外，根据患者接受研究药物治疗的线数（一线或二线+早期复发）进行分析，氟维司群单药组一线治疗中位PFS达18.3个月，氟维司群+Ribociclib组的PFS有更优的趋势。此外，氟维司群+Ribociclib组亦显著提高ORR（32.4% vs 21.5）和CBR（70.2% vs 62.8%）。基于这一研究结果，氟维司群+Ribociclib可能成为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线内分泌联合治疗新标准。同时，这是第一个在初治晚期或完成（新）辅助内分泌治疗>12个月的晚期乳腺癌患者中进行的研究，研究结果为氟维司群+CDK4/6抑制剂一线治疗晚期乳腺癌患者提供强有力的证据，意义重大。

图2. MONALEESA-3研究两组的PFS对比

图3. MONALEESA-3一线亚组PFS对比

另一项MONARCH 2研究入组了绝经前/围绝经期或绝经后，内分泌治疗耐药后（新辅助或辅助内分泌治疗过程中或治疗后1年内进展或一线内分泌治疗进展）的HR+/HER2-性晚期乳腺癌。研究共入组669例患者（定义为ITT人群），2：1随机分配接受氟维司群+Abemaciclib或氟维司群单药治疗，分层因素包括：转移部位（内脏、仅骨转移或其他）、内分泌耐药类型（原发或继发）。主要终点为INV-PFS。入组患者中，114例为绝经前/围绝经期患者，分别有72例和42例患者接受氟维司群+Abemaciclib或氟维司群单药治疗。在ITT人群中，氟维司群+Abemaciclib对比氟维司群单药治疗，显著延长PFS，两组的mPFS分别为16.4 vs 9.3个月（HR 0.553；95%CI：0.449-0.681，P<0.0000001）。此外，联合治疗组的ORR也显著更高，分别为43.1% vs 19.0%。这一研究表明，与ITT人群一致，氟维司群+Abemaciclib或可成为绝经前/围绝经期晚期患者的有效治疗选择。

图3. MONARCH 2研究中绝经前/围绝经期患者的PFS对比

总结

综上，靶向药物的研发和问世，带来了新的治疗模式，使得HR+/HER2-晚期乳腺癌进入“内分泌+”的时代。氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的重要选择，使晚期乳腺癌的内分泌治疗正逐步从氟维司群单药走向氟维司群+。

参考文献

1. Phase III study of taselisib (GDC-0032) + fulvestrant (FULV) v FULV in patients (pts) with estrogen receptor (ER)-positive, PIK3CA-mutant (MUT), locally advanced or metastatic breast cancer (MBC): Primary analysis from SANDPIPER. 2018 ASCO LBA 1006.

2. Ribociclib (RIB) + fulvestrant (FUL) in postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Results from MONALEESA-3. 2018 ASCO Abs 1000.

3. Abemaciclib for pre/perimenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer. 2018 ASCO Abs 1002.