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【2018 ASCO隔空对话】KEYNOTE407重磅来袭！听 Luis G. Paz-Ares教授和程颖教授如何解读

2018年06月05日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

第54届美国肿瘤学年会（ASCO）于当地时间2018年6月1日—2018年6月5日在美国芝加哥举行。在今年的ASCO年会上，肺癌领域迎来了重磅研究，尤其是肺鳞癌的免疫联合治疗。KEYNOTE-407研究显示，帕博利珠单抗联合化疗用于晚期肺鳞癌一线治疗完胜标准化疗。【肿瘤资讯】特邀KEYNOTE-407研究的中外PI，分别为来自西班牙马德里University Hospital 12 de October Luis G. Paz-Ares教授和吉林省肿瘤医院的程颖院长进行隔空对话，一起解读KEYNOTE407研究。

Luis G. Paz-Ares教授解读KEYNOTE407研究

KEYNOTE 407研究的主要目的

Luis G. Paz-Ares教授：在非鳞NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于一线治疗，可以延长患者的总生存。KEYNOTE 407研究是在肺鳞癌患者中进行的一项全球随机对照研究，对比了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗治疗晚期肺鳞癌一线治疗。研究旨在探索帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗能否延长患者的OS和PFS。

KEYNOTE 407的研究结果解读

Luis G. Paz-Ares教授：在研究完成入组之后，我们进行了第一次中期分析。结果显示，化疗联合帕博利珠单抗可以显著延长患者的OS，OS HR=0.64，P=0.008，化疗联合帕博利珠单抗组的mOS达到15.9个月，相比于对照组延长了4.6个月。此外，两组的PFS和ORR也存在显著差异。值得一提的是，亚组分析显示，无论患者的PD-L1表达水平，化疗联合帕博利珠单抗均显著优于单纯化疗组，在PD-L1高表达人群，低表达或不表达人群，两个治疗组的OS HR值相似。

不同PD-L1表达水平患者的治疗选择

Luis G. Paz-Ares教授：对于PD-L1高表达的患者，接受帕博利珠单抗单药治疗即可以取得非常好的疗效，再联合化疗，患者的额外获益不那么明显。但对于PD-L1低表达的患者，即PD-L1表达1-49%的患者，基于KEYNOTE189研究和KEYNOTE 407研究的结果，应该考虑帕博利珠单抗联合化疗。对于鳞癌患者，可以选择帕博利珠单抗联合紫杉醇卡铂化疗。

KEYNOTE 407研究和IMPower131研究结果对比

Luis G. Paz-Ares教授：从目前鳞癌患者的数据来看，帕博利珠单抗联合化疗可能产生更强的免疫活性。在KEYNOTE 407研究中，两个治疗组的ORR，PFS和OS均观察到显著差异，尤其是OS得到显著延长，HR=0.64。而IMpower131研究中，Atezolizumab联合化疗组对比单纯化疗，并没有观察到OS的显著差异（HR=0.96，P=0.6931）。这两个研究在OS数据上，一个为阳性结果，一个没有取得阳性结果，其中的原因目前尚未可知。基于目前的研究结果，对于晚期鳞癌患者，一线帕博利珠单抗联合化疗是值得推荐的治疗。

程颖教授解读KEYNOTE407研究

中国晚期肺鳞癌一线治疗现状

程颖院长：目前中国晚期鳞癌主要还是以化学药物治疗为主，即三代化疗药物联合铂类，缓解率30%左右，中位生存时间一年左右。除了上述药物外，中国晚期肺鳞癌治疗还有一些自已的特色，如恩度与化疗联合，铂剂中除了顺铂、卡铂外还有奈达铂可供选择，这些药物虽然对疗效有一定改善，但仍未达预期。总之在中国晚期肺鳞癌的一线治疗面临极大困境，亟待解决。

值得一提的是KEYNOTE024研究打破了晚期肺鳞癌治疗的困境，该研究中有20%晚期肺鳞癌患者，其中接受帕博利珠单抗治疗患者的PFS和OS均优于标准含铂化疗的患者，该研究提示PDL1表达≥50%的晚期肺鳞癌患者可从单药帕博利珠单抗免疫靶向治疗中获益，自此引领了未来晚期肺鳞癌治疗发展的方向之一。

KEYNOTE407研究中帕博利珠单抗联合化疗的≥3级不良反应低于单纯化疗

程颖院长：这个结果的确和以往的研究结果不太一样，免疫靶向治疗与化疗联合组的≥3级不良反应较单纯化疗降低了10%左右，进一步分析发现，主要是脱发和疲乏无力严重不良反应减低，免疫相关不良反应仍是免疫靶向+化疗联合组更高。

究竟什么原因使得脱发和疲乏无力的发生率减低呢？首先，这是中期分析结果，样本量不足可能是原因，后续研究可进一步验证现有结果；其次，可能是免疫靶向治疗药物对免疫功能有一定调节作用，导致疲乏无力症状减轻，不过这需要进一步确证。

KEYNOTE407研究结果对晚期肺鳞癌一线治疗的意义

程颖院长：如上所述，既往晚期肺鳞癌一线治疗缺乏有效药物，从目前研究趋势看，在未来一段时间内免疫靶向治疗将在晚期肺鳞癌治疗中独领风骚，既可以是免疫靶向治疗和化疗药物联合，也可以是免疫靶向治疗与免疫靶向药物联合，亦可为免疫靶向药物单药应用。上述模式治疗在一线应用的研究很多，包括将在ASCO会议上报告的KEYNOTE407和IMPOWER131研究，以及AACR里的CHECKMATE227研究，都有肺鳞癌相关结果。所以未来在晚期肺鳞癌领域，免疫靶向药物与其它药物的联合会成为热点，然而哪种联合疗效更好，毒性更小，或是更适合哪些患者仍有待深入研究。

需着重指出的是，以往免疫靶向单药治疗时，多以PDL1表达指导治疗，然而在联合治疗时，就如KEYNOTE407研究中所显示，无论PDL1表达＜1%或是1-49%或是≥50%，联合治疗疗效并无显著差异。CHECKMATE227研究则显示肿瘤突变负荷＞10的患者疗效更优。所以晚期肺鳞癌免疫靶向治疗优势人群的选择需要进一步研究。

肺鳞癌和非鳞癌的免疫治疗选择

程颖院长：总体来说，免疫靶向药物联合治疗在非鳞癌的研究比较多，目前联合治疗的模式主要包括免疫靶向治疗与免疫靶向治疗联合、免疫靶向治疗与化疗联合以及免疫靶向治疗与化疗和抗血管生成药物的联合，KEYNOTE189是免疫靶向和化疗联合，IMPOWER150是化疗、免疫靶向和抗血管生成药物的联合。由于不良反应，鳞癌治疗中抗血管生成药物的联合可能会受到一定限制，不过安罗替尼小分子抗血管生成药物的毒性低于贝伐珠单抗这类大分子的抗血管生成药物，因此未来可能也会将其与免疫治疗联合对肺鳞癌的治疗进行探索。

帕博利珠单抗联合化疗最适用人群

程颖院长：从KEYNOTE407研究现有结果看，帕博利珠单抗联合化疗无需进行患者人群选择，因为PDL1表达分层分析显示，＜1%、1-49%和≥50%各组患者的结果均优于单纯化疗组患者，PDL1表达≥50%的患者结果并不优于＜1%和1-49%组的患者，所以帕博利珠单抗联合化疗适合所有晚期肺鳞癌，至于其它标志物，如肿瘤突变负荷对治疗结果是否有影响，需要进一步探索。