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张小田教授：免疫治疗新药频出 I期研究即登陆ASCO大会

2018年06月04日

作者：张小田教授

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

无论从临床研究、转化研究抑或临床实践，免疫治疗（IO ，immuno-oncology）已成为彻底颠覆传统治疗手段的抗肿瘤治疗策略。本届ASCO年会中，IO治疗在肺癌、黑色素瘤等疗效优势瘤种继续大放异彩，捷报频频。同时新药物研发、疗效相关标志物探讨、联合治疗模式、疗效评价等都是2018 ASCO的重头戏。在Hall D2的教育专场（immunotherapy biomarkers，beyond PD-L1）以及口头报告专场（developmental therapeutics-Immunotherapy）场场爆满一座难求，特别是在研新药虽然多处于I期阶段，但许多创新性理念得到与会专家的关注，期待突破。

张小田

教授

医学博士，北京大学肿瘤医院主任医师，副教授，硕士生导师
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任，内科教研室常务副主任
CSCO青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养治疗与支持委员会委员秘书长化疗营养学组组长
中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国医师协会循证医学专业委员会营养学组组员
中国临床肿瘤学会执行委员会委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
中华医学会临床流行病学分会第六届委员会循证医学学组委员

Abstract 3000: ICONIC study（ICOS激动剂）

JTX-2011是首个作用于ICOS（Inducible CO-Stimulator of T cells）的IgG1抗体，是一种ICOS激动剂。ICOS表达于T细胞并与Ipilimumab疗效较好相关，转移性黑色素瘤经Ipi治疗后，ICOS可以表达上调，ICOS阳性者与阴性者OS分别为20个月对比8.1个月，因此ICOS可作为联合治疗的理想靶点。JTX-2011与ICOS结合后，激活并促进T效应细胞的增殖，同时选择性减少了肿瘤内Treg细胞。

图1.jpg ICONIC 1/2期临床研究的两个队列（单药组，及联合Nivolumab组）除探索安全性及RP2D外，在探索性研究终点中，也关注了外周血基因印迹及免疫细胞亚群，在组织学标本中探讨ICOS表达以及基因印迹是否可以作为疗效预测标志物。在2期研究中富集了ICOS高表达肿瘤（NSCLC、胃癌、头颈部鳞癌，及其他实体瘤，如有FDA批准的抗PD1治疗适应症，需在抗PD1治疗失败后方可入组）。最终1期和2期分别入组40例及27例患者，研究确定了JTX-2011的给药剂量为0.3mg／kg（单药及Nivo联合剂量），在1/2期研究中均显示了良好的安全性。单药组总体疾病控制率（DCR）为25%（1期）及19%（2期），联合Nivo组的DCR分别为29%（1期）及32%（2期）。研究同时发现，组织学ICOS高表达，外周血新出现ICOS hi CD4+ T细胞是预后较好的标志物。在2例晚期胃癌多线治疗后的患者获得了明显的肿瘤退缩，疾病控制分别大于8.5个月及11个月。后续研究将纳入与ipilimumab的联合治疗，以及确认上述疗效预测标志物的价值。

图2.jpg

Abstract 3001: varlilumab（抗CD27激动剂抗体）

CD27是TNF受体超家族成员之一，持续表达于多数T细胞，部分B细胞亚群及NK细胞，CD27激活可通过多种途径活化T细胞并促进其增殖。前期体外研究发现其联合抗PD-（L）1治疗后，T细胞的活性及数量均明显增加，且在淋巴瘤动物模型中显示了协同抗肿瘤作用。

图3.jpg 本研究亦为1/2期临床研究，为Varli与Nivo联合给药，1期阶段纳入多种实体瘤，探索剂量，2期阶段纳入18例结直肠癌及54例卵巢癌，其中结直肠癌纳入标准为所有化疗药物及靶向药物均失败者。总体ORR为5%，DCR为19-20%；其中一例结直肠癌患者获得了95%的肿瘤退缩，PFS为35个月以上，其生物学特点为MSI-high及高肿瘤突变负荷。收集并分析外周血标本显示，多数患者治疗后Treg明显下降，趋化因子CCL2、CCL4及CXCL9等显著上升；患者基线标本检测显示多为PDL1阴性或TILs阴性，但60%的卵巢癌患者治疗后再次检测显示PDL1和CD8Tils明显上升，且与疗效相关。治疗前后PDL1和CD8表达变化是本研究非常特殊的一个发现，后续将探讨这种转变的预测标志物。

Abstract 3002: Hu5F9-G4（抗CD47单抗）

CD47是细胞表面一种重要的“自我”标志物，是调节巨噬细胞吞噬作用的重要信号，年轻红细胞表面高表达CD47，而衰老红细胞表面CD47表达下调，因此后者被巨噬细胞清除。多种肿瘤细胞表面高表达CD47，因此向免疫系统发出“don't eat me”的信号。

图5.jpg 5F9是靶向于CD47的人源化IgG4单抗，与T细胞的免疫检查点拮抗剂作用相似，解除了失活体内免疫系统的抑制，在临床前研究显示其单药或与ICIs联合对多种恶性肿瘤有明显的抗肿瘤作用。在该项I期临床研究中，共纳入62例患者，确定RP2Ds为1mg／kg（d1）及后续30mg／kg（qW）。由于对红细胞破坏的影响，5F9首剂量仅为1mg／kg，仅有1/2级短暂急性贫血，13例卵巢癌患者中有2例有效且疾病控制长达23及41周以上，目前在卵巢癌中进行扩展研究。13例多线治疗后结直肠癌患者中有6例获得疾病稳定，中位PFS为18周，后续研究将联合PDL1单抗进行探索。

上述3个药物中，前两者旨在激活T细胞并促进增殖，后者为解除免疫抑制，作用机制各有不同，但都有与现有ICIs联合的理论机制，无论是单药或联合治疗均值得期待。从优效人群筛选来看，获益人群均具有明显免疫特点或分子生物学特点，如ICOS等相关标志物表达、外周血免疫细胞亚群改变、PDL1／CD8表达上调等；从治疗获益看，肿瘤退缩往往伴随非常长的疾病控制时间，这也是免疫治疗真正获益人群的特点。我们一方面要筛选出这类人群，同时还应该对其进行细致管理，包括免疫治疗持续时间、起始时机、联合治疗方式等。

在本专场中，还包括3项细胞免疫治疗的报告，B细胞淋巴瘤的Axi-cel（抗CD19 CART）、HPV相关疾病的HPV-Tils输注、黏液／圆细胞脂肪肉瘤的NY-ESO-1c259 TCR，也在I期研究中积累了安全性和疗效探索的数据，相信在未来的2期或3期研究中会有所斩获。

总之，在胃肠道肿瘤如胃癌中，化疗药物的疗效已达平台，抗her2及非Her2靶点的探索也面临瓶颈，上述在研新药从不同角度探索不同机制，特别是ICOS激动剂在胃癌患者的初步疗效令人期待，期望未来能够在III期研究中得以验证。