“黄鹤楼中吹玉笛，江城五月落梅花”。由中国抗癌协会肺癌专业委员会主办、湖北省抗癌协会协办、华中科技大学同济医学院附属同济医院承办的“中国抗癌协会肺癌专业委员会华中区巡讲暨第五届同济胸部肿瘤论坛、华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科建科60周年系列学术活动之三”在5月11-12日顺利召开。【肿瘤资讯】为此特别采访了复旦大学附属肿瘤医院的常建华教授、浙江省肿瘤医院范云教授、以及江苏省肿瘤医院的沈波教授。
医学博士、主任医师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任
复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心副主任
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会抗血管生成专业委员会委员
上海抗癌协会分子靶向及免疫治疗专业委员会副主任委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员及化疗专业委员会主任
浙江省肿瘤医院内科病区主任，主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会恶性淋巴瘤专业委员会委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会内科专业委员会候任主委
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院主任医师
医学博士、硕士研究生导师
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会委员
江苏省医学会疼痛学分会委员
江苏省抗癌协会胰腺专业委员会常委
江苏省免疫学会区域与移植免疫专业委员会委员
江苏省免疫学会肿瘤诊疗多学科协作学组组长
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
主持人：大家好，这里是2018年中国抗癌协会肺癌专业治疗委员会华中区巡讲的现场，我是来自华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科的张鹏医生。今天我们非常荣幸的有请到三位教授，分别来自于：复旦大学附属肿瘤医院的常建华教授；以及来自浙江省肿瘤医院的范云教授和来自江苏省肿瘤医院的沈波教授，三位教授好。三位教授都是肺癌专业领域的知名教授，我们今天会就一些大家关心的问题向各位专家咨询。
请问范教授，脑部是晚期非小细胞常见的转移部位之一，超过25%的晚期的非小细胞患者会继发脑转移，对于驱动基因阳性和阴性的多发脑转移的肺癌治疗分别有怎样的治疗的策略？
范云教授：有机会参加这个会议非常高兴，“肺癌脑转移”这一话题在这几年内引起了大家的广泛关注。一方面是因为肺癌脑转移的发生率较高，有25%到40%的晚期的非小细胞肺癌患者会出现脑转移。这几年关于脑转移的研究有很多，因此治疗指南也发生了相应的改变。我们该如何去治疗脑转移的病人?临床上我们会按照如下步骤进行。首先我们要对病人进行分层。目前最主要分层因素是疾病的分子特征。患者需要进行基因检测来明确原发灶驱动基因的状态。就目前来说，对于驱动基因阴性的进展并不是很快，主要的治疗策略无特殊改变。对于出现寡转移的患者，我们优先采取的是SRS治疗或者手术治疗。对于驱动基因阴性合并多发脑转移的病人的治疗策略可能是全脑放疗，但同时也不能忽略化疗的地位，虽然总的来说化疗的疗效不是那么令人满意。在驱动基因阴性非鳞癌脑转移患者中，培美曲塞联合铂类疗效可，但仍有待提高。近几年，驱动基因阳性且有脑转移的病人引起了大家的关注。对于驱动基因阳性的病人，目前首选的治疗方式是TKI治疗，无论是EGFR-TKI还是ALK-TKI，均可获得非常好的疗效。与标准的全脑放疗相比，PFS/缓解率均优于单纯的全脑放疗。因此我们可以得出结论，TKI是驱动基因阳性脑转移病人优先选择的治疗方式。
其次， “放疗时机的选择”大家争议也多。首先，放疗在脑转移治疗中的地位得到大家认同。有一些病人可以推迟全脑放疗的时间，且这个时间窗是安全的，但是对于那些可以采用SRS治疗的脑部寡转移的人群来说，优先予以SRS治疗能够延长其生存。因此还需要随机对照研究来证实予以全脑放疗的最佳时机，但就目前的证据而言，对于某些病人推迟全脑放疗还是可行的。
第三，是关于机制方面的研究，如脑转移，脑膜转移等。这些方面的研究也较多。现有的研究发现，脑膜转移在基因组学上与其他转移与众不同，因此，我们可以相信，脑膜转移的机制与治疗也会得到更深入的研究探讨。
最后一个是新药的发展。从脑转移的角度来看，不论是EGFR-TKI，还是ALK-TKI，从疗效看，二代跟三代均优于一代，如奥西替尼，艾乐替尼（alectinib）。
主持人：谢谢范教授。我们知道免疫治疗现在非常火热，免疫抑制剂在肺癌治疗中也具有显著的疗效。请问在驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌治疗中，免疫治疗的地位是怎样? 免疫抑制剂和靶向治疗联合的疗效和安全性又如何，请分享一下您的经验。
范云教授：这是一个非常好的话题，因为免疫治疗在这几年的确取得了非常大的成功。
那么大家必定要问我，是不是免疫治疗适合治疗所有的病人? 因为目前免疫治疗已被批准用于晚期的非小细胞肺癌的二线治疗方案。对于PD-L1≥50%的患者可以选择帕博利珠单抗（Pembrolizumab）进行一线单药治疗。大部分中国肺癌患者的基因类型是驱动基因阳性（EGFR突变或ALK阳性），这部分病人能否从免疫治疗中获益呢？一线化疗失败的EGFR突变人群，二线使用免疫治疗会有效果么?对于这些疑问，我们可以通过目前的一些研究结果进行回答。 根据公布了的亚组分析和meta分析，无论是帕博利珠单抗或尼伏单抗(nivolumab)或Atezolizumab治疗EGFR突变或ALK阳性的患者，其疗效不是令人满意，因为它的有效率小于5%，较标准的多西他赛的单药化疗还差。所以对于治疗EGFR突变的人群，将免疫治疗作为其二线治疗方案是不可取的。根据早期的已发表的研究可以知道，单药的免疫治疗对于治疗驱动基因阳性的人群，疗效差于化疗，所以说我们不应该盲目的推荐病人使用免疫治疗，这是第一点。
第二点，将免疫与TKI联合治疗驱动基因阳性的人群是不是会有不错的疗效? 目前有正在进行的一期跟二期研究，其中奥西替尼与Durvalumab联合以后出现间质性的肺炎的比例很高。因此目前没有充分的依据推荐TKI与免疫治疗联合使用，因为有可能出现严重的不良反应，例如间质性肺炎等。
第三点，是不是驱动基因阳性的人群免疫治疗就没用呢？我们认为，这样的结论还为时尚早。在去年ESMO会议上公布了的IMpower150研究的数据，以及在之后公布的一些亚组的分析，尤其是EGFR跟ALK阳性的人群的亚组的分析。从这项研究里面可以看到化疗+贝伐单抗+免疫的治疗EGFR突变的人群/ALK阳性的人群疗效优于化疗+贝伐单抗。这个好结果让大家喜出望外，但是，由于是亚组分析，我们需要三期的随机对照的研究来进一步证实。
另外，已经接受了TKI治疗且治疗失败的驱动基因阳性的人群，化疗是不是唯一的治疗手段？由于亚组分析的结果都是阴性， T790突变阴性的人群接受免疫治疗会不会有疗效? 目前有一些小样本的报道，如日本近期报道的回顾性分析，亚组分析的数据显示为有统计学意义，代表了免疫治疗可能有作用。所以目前有多项随机对照研究正聚焦在EGFR-TKI治疗失败的T790突变阴性的患者，单独使用免疫治疗后疗效如何？我们尚不可知，仍需等待临床研究结果的公布。
主持人：常教授您好，请问驱动基因阴性的肺癌患者能否能够接受靶向治疗?这部分患者的治疗策略应该如何选择，谢谢您。
常建华教授：谢谢张主任。目前，由于检测手段的多元化，现在有很多的检测平台可以针对不同的组织来源进行检测，包括组织学，包括液态活检，甚至其它的一些脑积液的检测，驱动基因阴性的定义不同于从前。我们想通过这种多方位的检测来鉴别出定义为驱动基因假阴性的病人。由于肿瘤异质性是非常复杂的，所以将液态标本跟组织学一起检测，可能会排除驱动基因假阴性患者，这是其一。
其次，针对于驱动基因阴性的病人，或者是有靶点但是目前缺乏相应靶向药物的这部分病人，传统的化疗是目前的主要治疗手段。当然也有一些所谓的靶向治疗，包括血管靶向治疗，包括一些多靶点的小分子抑制剂，如贝伐单抗，恩度，以及刚上市的安罗替尼(可用于三线治疗)。还有一些目前在研、有国家自主知识产权的药物，例如阿帕替尼在肺鳞癌里前景也较好。我想，未来我们的选择还是比较多的，包括在国外现在已经上市的Necitumumab（尼妥株单抗），或其它EGFR的单抗。虽然它带来的生存的获益是比较短的，但是仍旧可以给一些病人带来生存获益。当然最重要的还是我们的免疫治疗，刚才范云教授已经讲了在驱动基因阳性的患者里面，可能目前的数据不是特别好，但是免疫治疗在驱动基因阴性的病人中结果很好，特别是像重度吸烟的肺鳞癌患者。今年刚刚在AACR上面公布的Checkmate 078临床实验，与既往的Checkmate 017、Checkmate 057研究相比，它的生存期更长，因为该研究去除了驱动基因阳性的病人。因为中国的大部分鳞癌患者可能存在重度吸烟的情况，这也可能解释在鳞癌这一亚组它的生存期要比这个057更好。我想还有很多联合治疗，如帕博利珠单抗跟化疗治疗鳞癌，还有KEYNOTE-407的联合，近期都会在ASCO及WCLC上汇报它的研究方案和近期结果。我想未来对于驱动基因阴性这部分病人，免疫抑制剂跟化疗的联合，或者跟其它的一些抗血管生成药物的联合有可能会给病人带来长期生存，所以免疫检查点抑制剂类药物在不久的将来也会在中国上市，惠及很多中国的患者。
主持人：沈教授你好，我们知道对于驱动基因阳性的患者来说，EGFR-TKI的治疗顺序是大家非常关心的热点，那么应该如何合理的选择药物的治疗顺序呢？
沈波教授：谢谢主持人的提问。您问的这个问题非常好，现在很多的临床医生也面临着这样的困惑。目前在EGFR-TKI的药物里面，一/二/三代药都是并存的，而且大家都可以买到。其实对于一代药物来说，无论NCCN指南或者我们ASCO的指南，有很多的临床研究都充分证实对于有EGFR敏感突变的患者，患者能够获得很好的PFS和OS。
那么对于二代药物来说，有它特定的人群，比如说在肺鳞癌的二线治疗及其一些EGFR少见突变位点，二代药物有它的优势。对于三代药物奥西替尼，我们临床上如何去选择？在AURA3的临床研究出来以后，对于一代的TKI耐药伴T790M突变的患者，毫无疑问优先选择的三代的奥西替尼。在FLAURA临床研究(奥西替尼和吉非替尼头对头的一线治疗有敏感突变的三期的临床研究)中，奥西替尼作为一线使用，对一些有敏感突变的患者，它的中位的PFS达到18.9个月，而我们传统的一代的TKI的药物仅有10到11个月的时间，这个数据还是相差非常大的。但是我们在临床治疗里面，我们还有一个金标准就是OS，尽管FLAURA临床研究的OS的数据还没有公布，但是由于它有非常好的18.9个月的PFS，OS获益是可期待的。因此我们在临床上仍然可以考虑把三代药从二线放到一线使用，尤其对于初期检测发现有T790M突变的这部分患者。
对于仅有EGFR敏感突变的患者，尤其是EGFR 19外显子或第21号外显子突变的患者来说，如何在一代药和三代药物间进行选择？价格和药物可及性是需要考虑的因素。因为一代药从去年9月份以后价格降了将近一半，而且被纳入了国家医保。因此医生在临床实践中还是会更多地优先选择一代药。如果说我们患者不考虑经济，或者这个病人初始有T790突变，或者患者伴随脑转移的情况，那么我们可以考虑把三代药放到一线来进行选择，这样对于患者来说会有更好的PFS，患者有更大的临床受益。对于一代药二代药三代药，我们临床的选择主要是考虑这几个因素。
主持人：谢谢沈教授。第二个问题是ALK融合基因阳性是肺癌领域中重要的一个驱动基因，目前对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，一线和二线的治疗方案是怎么样的。
沈波教授：对于非小细胞肺癌来说，目前指南里推荐检测的至少包含八个基因。临床上的检测套餐也是至少基于八个基因开展检测。其中非常重要的就是EGFR、ALK、ROS1、C—MET等驱动基因的检测。对于ALK融合阳性的这部分患者，我们目前在一线治疗更多的是选择克唑替尼。克唑替尼给患者带来的中位的PFS同EGFR TKI类似，大概是10个月左右。但是随着J-ALEX以及ASCEND等一系列的临床研究结果的公布，新一代ALK-TKI，例如色瑞替尼、艾乐替尼，劳拉替尼，比克唑替尼可获得更高的有效率和更长的PFS，而毒副作用更轻。尤其对于艾洛替尼来说，在ALEX临床研究中alectinib相比一线标准用药克唑替尼可使ALK阳性NSCLC患者显著延长PFS将近16个月左右的时间。
我们在临床实践中，目前针对ALK融合的患者选择一线治疗方案时，更多的还是使用克唑替尼，因为这个药物相对来说可及性比较好，病人方便购买，医生使用比较熟悉。未来二代药物上市以后，如果定价比较合适，可能会有更多的医生在临床实践中会把二代药物放到一线使用，也因此会有更大的临床使用的前景。
苏公网安备32059002004080号
