肺癌的靶向治疗从来不是一蹴而就的，从一代到三代，总是解决一个问题的同时，又带来一个新的问题，在精准医学和大数据的大环境下，从分子和数据层面对耐药机制的探索应运而生，令人从本质上深入认识肿瘤对药物的耐药机制。今年ASCO将迎来多项有关三代TKI耐药机制的重磅研究，【肿瘤资讯】带您先睹为快。
基于下一代测序技术（NGS）的突变分析和对AZD9291耐药机制异质性的探索
编号：9068，报道方式：壁报展示
当地时间：6月3日, 8:00 AM-11:30 AM
看点：患者自身及不同患者间的耐药机制存在较大的异质性
背景：AZD9291是三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对既往EGFR TKI治疗失败的EGFR T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有抗肿瘤活性。然而，不可避免的会产生对AZD9291的获得性耐药。此研究中，我们回顾性分析了晚期NSCLC患者对AZD9291获得性耐药的机制。
方法：2017年1月~2017年10月，总共293例AZD9291耐药的晚期肺腺癌患者入组。这些患者尽可能做了组织活检以行突变分析，在无法取得组织的情况下，以ctDNA检测代替。首选组织活检进行突变分析，ctDNA检测为替代选择。所有样本都使用基于下一代测序技术（NGS）的ER-Seq方法进行分析，从而能够同时评估至少59个基因（59~1021）的单核苷酸变异体、基因插入/缺失、重排和体细胞拷贝数改变。
结果：耐药时，出现了3个分子亚型：66例（22.5%）患者原始EGFR敏感突变和T790M突变消失；130例（44.4%）患者尽管检测到潜在的EGFR敏感突变但未检测到T790M突变；97例患者（33.1%）仍存在EGFR敏感突变和T790M突变。所有3个亚型中，分别有11/66例（16.7%）、56/130例（43.1%）和62/97例（63.9%）检测到已知的耐药机制。最常见的已知耐药机制为EGFR C797S（60例），27例为EGFR L792H/V、G796S、L718Q/V、G719A、E709K。37例PI3K-AKT-mTOR信号通路激活突变、16例MET扩增、14例ERBB2激活突变/扩增、9例ALK/ROS1/RET融合、8例BRAF激活突变，5例KRAS。此外，24例患者具有Rb1功能缺失突变。31例患者观察到同时合并存在多种耐药机制。
结论：AZD9291治疗后，患者自身和患者间的耐药机制的异质性发生频率较高。综合性NGS分析可促进对耐药机制的进一步探索。
探索奥希替尼在中国NSCLC患者中的耐药机制：AURA17试验
编号：9077，报道方式：壁报展示
当地时间：6月3日, 8:00 AM-11:30 AM
看点：中国患者的奥希替尼耐药特点及EGFR敏感突变的清除率与临床疗效的关系
背景：奥希替尼获准用于EGFR-TKI治疗后进展的具有EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者。尽管具有较好的肿瘤应答，但和其他EGFR-TKI一样，会发生耐药。对奥希替尼耐药机制的研究越来越多，但仍然缺乏中国大型患者队列的耐药机制研究。这里，我们使用76例中国患者的血浆样本进行了奥希替尼耐药机制的分析。这些患者来自于ARUA17研究（中国上市审批的关键性试验）， DCO2（2016年11月4日）治疗后进展。
方法：自基线开始连续采集血浆游离DNA（cfDNA），直到研究者评估为疾病进展（PD）。通过比较基线和PD时的配对血浆cfDNA，使用包含75个基因突变位点的NGS芯片认识对奥希替尼的耐药机制。微滴数字PCR用于动态监测EGFR突变在治疗过程中的变化。研究者评估了cfDNA作为生物标志物和客观应答率（ORR）及无进展生存期（PFS）之间的相关性。
结果：PD时，61/76例患者在他们的cfDNA样本中可检测到EGFR敏感突变（L858R或Ex19Del）。其中，8例检测到获得性T790M突变，均为顺式EGFR C797S，但L858R或Ex19Del无富集（5:3）。从血浆中检测到C797S的中位时间为PD前的2.8（1.4~8.4）个月。13例患者发现EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854I突变。35例患者观察到旁路激活，包括ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等。治疗3或6周时EGFR敏感突变的清除率与较好的ORR（69.7% vs 33.3%和74.3% vs 33.3%）和PFS（6.9 vs 4.0和7.1 vs 4.1个月）相关。PD时存在T790M耐药突变与较长的PFS相关（8.2 vs 4.2个月）。
结论：我们的研究揭示了中国NSCLC患者对奥希替尼的不同耐药机制。截止DCO2, PFS尚未成熟，本研究是根据目前已经进展的患者进行分析。由于这些患者亚组比ARUA17研究中的总体人群具有较短的PFS（6.2 vs 9.7个月），因此我们正在对最后1例入组的患者首次给药（LSFD）后24个月出现疾病进展的患者的血浆样本进行分析，从而获得更全面的观点。
探索EGFR突变NSCLC中奥希替尼的耐药机制
编号：9087，报道方式：壁报展示
当地时间：6月3日, 8:00 AM-11:30 AM
看点： 奥希替尼首次进展后继续给药可带来临床获益，奥希替尼耐药存在多种不同机制，T790M突变消失最为常见；
背景：奥希替尼是第三代EGFR-TKI，目前其耐药机制尚未完全阐明，也没有可用于奥希替尼耐药患者的有效靶向药物方案。该研究评估了服用奥希替尼的EGFR突变NSCLC患者的临床、遗传特征，提供了奥希替尼进展后的治疗经验。
方法：使用MD Anderson GEMINI数据库和Moffitt癌症中心数据库，收集应用奥希替尼治疗患者的临床资料并进行预后分析，疾病进展时进行分子检测。
结果：共118例患者纳入分析，奥希替尼的中位PFS为8.8个月，总生存期为76.7个月。共71例患者出现疾病进展。进展后，44/71例继续口服奥希替尼，其中21例（48％）接受局部放疗。与停药患者相比，继续服用奥希替尼的患者第二段的PFS更长。共42例患者在疾病进展时进行分子检测，共发现22个基因/通路出现变化。除2例胚系T790M突变外，19例仍保留T790M突变，21例T790M突变消失。在仍保留有T790M病例中，EGFR基因中C797S / G突变和L792H突变（11例）和MET扩增（5例）是最常见的耐药机制。在T790M突变消失的病例中，检测到PIK3CA突变（2例）、MET扩增和小细胞转化，但未检测到其它EGFR耐药突变。其他与耐药相关的改变包括FGFR扩增和RET融合。临床前研究证实，针对新出现的这些靶点进行靶向治疗，可以逆转奥希替尼耐药。
结论：我们发现奥希替尼首次进展后继续给药可带来临床获益，奥希替尼耐药存在多种不同机制，T790M突变消失最为常见，大部分耐药机制为EGFR非依赖途径，且可通过靶向治疗逆转。
探索EGFR 19del与EGFR L858R患者中奥希替尼耐药的不同机制
编号：12108，报道方式：壁报展示
当地时间：6月4日, 1:15 PM-4:45 PM
看点：EGFR19del人群中奥希替尼获得性耐药突变的发生率显著高于L858R组
背景：有研究报道，奥希替尼耐药与T790M和获得性EGFR突变（C797，L792，G796）共存有关。相关研究表明，与存在EGFR L858R突变的晚期NSCLC相比，EGFR 19号外显子缺失突变的患者可在EGFR-TKIs的治疗中获得更长的PFS。本研究分析了携带这两种EGFR突变的患者中，奥希替尼的耐药谱的差异。
方法：利用目标基因捕获和NGS分析奥希替尼耐药的110例NSCLC患者的体细胞突变。
结果：110例患者均存在EGFR突变（64例19del，46例L858R），104例患者EGFR T790M突变。在52.7%的患者（58/110）中检测到了可能导致获得性耐药突变，包括C797S（43例），C797G（6例），L792H（6例），L792V（2例），G796S（3例），G796C（1例），L718V（4例），L718Q（7例），18例患者存在多克隆耐药突变。在所有可分析的患者中，T790M与至少一个耐药突变顺式共存，其中2例携带L858R突变的患者存在反式突变。该研究无病例仅存反式突变。19del组耐药突变频率高于L858R（62.5％ vs 39.1％，p=0.015），两组出现多克隆的频率分别为21.9％vs 10.9％，EGFR扩增分别为15.6％ vs 8.7％。这可能是与19del组长期治疗的药物选择压力更大有关。检测到的旁路或下游共同活化突变有EML4-ALK重排（1例），MET扩增（1例），RET-CCDC6重排（1例），KRAS突变（1例），BRAF突变（7例），PIK3CA突变（5例）和PTEN缺失（3例）。
结论：在我们的研究中，EGFR19del人群中奥希替尼获得性耐药突变的发生率显著高于L858R组。阐明耐药机制有助于为奥希替尼耐药患者寻找更有效的治疗方案。
对于EGFR突变的患者，在应用靶向治疗的同时是否联合化疗一直是争论不休个话题，今年ASCO上一项口头报告为我们揭晓答案。该研究显示靶向药物吉非替尼和化疗（卡铂+培美曲塞）联合可以显著延长患者PFS，为靶向联合化疗的模式添加一个重磅砝码。
NEJ009研究：吉非替尼联用化疗疗效优于吉非替尼单药
编号：9005，报道方式：口头报道
当地时间：6月4日，4:42 PM - 4:54 PM
看点：靶向联合化疗PFS显著延长
背景：虽然EGFR-TKI已成一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的标准方案，但在一项II期临床试验（NEJ005）中，却显示吉非替尼（G）、卡铂（C）和培美曲塞（P）三药联合方案效果更佳。NEJ009研究是一项开放标签，随机III期临床试验，旨在评价GCP方案相对于吉非替尼（G）单药在无进展生存期（PFS）、PFS2以及总生存期（OS）中的有效性和安全性。
方法：新确诊的Ⅲ、IV期或复发NSCLC伴有EGFR突变（第19外显子缺失或第21外显子L85 8R）的患者按照1:1比例随机分配到G药组（每日250 mg口服）或GCP组（G药250mg口服，C药AUC 5，加P药500 mg/m2，每3周一个疗程）。主要终点指标包括PFS、PFS2、OS；次要终点包括客观缓解率，安全性评价和生活质量。
结果：2017年9月，观察到预先计划的需要的PFS2事件数。ITT数据集包括344名患者，且两组患者基线特征均衡。虽然GCP相对于G单药表现出更好的PFS，但PFS2在两组之间没有差异（表1）。OS（G药组101事件数，GCP组83事件数）分析显示GCP组患者的中位生存时间长于G药组（52.2个月vs 38.8个月，HR：0.695，P＝0.013）。
结论：NEJ009是首个评估EGFR-TKI联合含铂双药化疗在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的III期临床试验。虽然GCP方案未能证明其在PFS2中的优势，但该方案会延长患者的总生存期。
表1. 两组患者ITT分析结果
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_227549.html
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_222909.html
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_225279.html
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_226623.html
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217117.html
苏公网安备32059002004080号
