今年ASCO的主题为“传递新知，拓展精准治疗版图”-“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。ASCO作为众多改变临床实践的重要研究成果的首发学术舞台，一直备受瞩目。【肿瘤资讯】带您一起聚焦6月4日的“早期乳腺癌”专场，预先看下今年早期乳腺癌领域的热点研究。
ABCSG－18研究：狄迪诺塞麦可提高接受AI治疗的绝经后HR+乳腺癌患者DFS（ABS:500）
背景
辅助芳香芳香化酶抑制剂（AI）是早期绝经后激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的标准治疗，但会导致骨质疏松和骨折。前期ABCSG－18研究结果显示狄迪诺塞麦辅助治疗可以显著减少骨折风险（主要研究终点：HR = 0.5, p < 0.0001, Lancet 2015）。本次主要介绍DFS数据。
方法
这是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照、III期临床研究。58个试验中心招募3425例绝经后早期HR+乳腺癌患者。按照1:1随机入组，在接受AI治疗期间每6个月给予一次狄迪诺塞麦或安慰剂治疗，药物剂量为60mg，每组1712例。本次介绍ABCSG－18研究次要研究终点DFS数据，包括亚组分析及敏感性分析。
结果
中位随访时间72个月时，安慰剂组287例事件发生，狄迪诺塞麦组240例。狄迪诺塞麦组DFS显著提高（HR = 0.823, 95% CI 0.69-0.98, Cox p = 0.026）。狄迪诺塞麦组5年及8年DFS 分别为89.2%（95% CI 87.6-90.7）、80.6% (78.1-83.1)，安慰剂组则分别为87.3%, (85.7-89.0)、77.5% (74.8-80.2)。敏感性分析的结果与此类似。尽管独立评审委员会预判了存在潜在风险病例，但到目前为止没有出现一例下颌骨坏死（ONJ）。 狄迪诺塞麦组有1例潜在非典型股骨骨折。
结论
辅助狄迪诺塞麦治疗可以提高绝经后HR+接受AI治疗的乳腺癌患者的DFS。基于这一结果及先前显著减少骨折的报道，可以推荐接受AI治疗的绝经后HR+乳腺癌患者接受辅助狄迪诺塞麦治疗。临床研究信息：EudraCT #: 2005-005275-15。
对于接受标准局部及系统辅助治疗的EBC患者，狄迪诺塞麦辅助治疗未获益(ABS:501)
背景
狄迪诺塞麦是一种有效的RANK配体抑制剂，被批准用于早期乳腺癌（EBC）相关治疗引起的骨质丢失及预防骨转移引起的骨相关事件。临床前研究数据显示狄迪诺塞麦可以预防骨转移的发生。本研究评价对高危EBC患者辅助／新辅助治疗中加入狄迪诺塞麦的疗效。
方法
来自407个研究中心的4509例EBC（93.5%淋巴结阳性）患者随机接受标准局部治疗及辅助／新辅助治疗联合狄迪诺塞麦120mg或安慰剂，Qm X6，而后每3个月一次直至5年。除了常规临床随访外，患者需要每年进行CT及骨扫描检查用来确定是否复发。主要研究终点是无骨转移生存（BMFS），其定义为任何原因导致的死亡或首次经中心影像评估委员会确认的骨转移事件。次要研究终点包括无疾病生存（DFS），绝经后亚组的DFS，总生存（OS）及安全性。
结果
两组患者基线平衡，中位年龄51岁，77%ER＋，20%Her+，95.9%使用恩环类和／或紫杉类药物化疗。随访至67个月时，时间驱动分析没有显示加入狄迪诺塞麦组患者的获益。BMFS（597次事件）的风险比（HR）为0.97（95%CI 0.82-1.14, p = 0.70），DFS（875次事件）的HR为1.04（95%CI 0.91-1.19, p = 0.57）。两组OS相似（HR = 1.03, 95%CI 0.85-1.25）。对于绝经后亚组（n＝2149），狄迪诺塞麦没有改善BMFS, DFS 及OS。探索性分析显示，对于首次骨转移发生的时间，狄迪诺塞麦组患者有所获益（HR = 0.76, 95%CI 0.59-0.97）。研究进行中骨折至骨转移复发的时间狄迪诺塞麦有所缩短（HR = 0.76, 95%CI 0.63-0.92）。下颌骨坏死的发生率狄迪诺塞麦组为5.4%（122例），安慰剂组为0.2%（4例）。狄迪诺塞麦组9例（0.4%）出现非典型性股骨骨折。
结论
辅助狄迪诺塞麦不能降低接受了标准局部及系统辅助治疗的EBC患者的复发及死亡。。临床研究信息：NCT01077154。
ASTRRA研究：三苯氧胺联合卵巢功能抑制（OFS）显著改善无疾病生存(ABS:502)
绝经前乳腺癌患者在完成辅助／新辅助化疗后三苯氧胺联合卵巢功能抑制（OFS）的有效性尚不明确。前瞻性、随机、III期研究评价绝经前状态或化疗后卵巢功能恢复的激素受体阳性乳腺癌患者OFS联合三苯氧胺的有效性。主要研究终点及关键次要研究终点是比较单纯三苯氧胺组（T组）及三苯氧胺组+OFS（T＋OFS组）5年无疾病生存及总生存。
方法
进行了乳腺癌根治性手术并完成新辅助／辅助治疗的雌激素受体阳性绝经前患者（年龄≥45岁）共1483例纳入研究。根据卵泡刺激激素水平和月经史，每6个月评价一次卵巢功能直至入组后的两年。如果卵巢功能在每次随访时被证实为绝经前状态，患者将被随机接受5年的三苯氧胺（T组）或5年的三苯氧胺＋2年的戈舍瑞林Qm治疗（T+OFS组）。共1282例患者随机化，无疾病生存定义为入组至乳腺癌复发、对侧乳腺转移、继发第二恶心肿瘤或任何原因引起的死亡。
结果
经过63个月的随访，5年无进展生存T+OFS组91.1％，T组87.5%（风险比HR 0.686; 95% CI, 0.483 to 0.972; P = 0.033）。5年总生存率T+OFS组99.4％，T组97.8%（HR 0.310; 95% CI, 0.102 to 0.941; P = 0.029）。
结论
在完成化疗后至少24个月应继续监测卵巢功能以调整OFS的治疗策略。对于绝经前及化疗后卵巢功能恢复的患者，与单纯使用三苯氧胺相比，加入2年的OFS可以显著改善无疾病生存。临床研究信息：NCT00912548。
内分泌治疗决策对远处转移的效果分析(ABS:503)
背景
TEXT及SOFT研究随机将绝经前HR+乳腺癌患者分配为依西美坦联合卵巢功能抑制（E+OFS）、他莫昔芬+OFS（T+OFS）和单纯他莫昔芬（T）治疗组。前期评价了每个个体对于内分泌治疗后局部复发的风险。经过8.5个月的中位随访，目前评价内分泌治疗决策对远处转移的效果。
方法
TEXT及SOFT研究中HR+/HER2-患者共4891例，按化疗进行分层。研究终点为无远处转移发生的时间间隔（DRFI;随机至首次出现远处转移的时间）。每个研究对象根据年龄、淋巴结状态、肿瘤大小和分级、ER、PGR和Ki-67表达水平，采用Cox模型预先确定综合复发风险指数（CRI）。根据CRI值，采用亚组治疗效应模式图（STEEP）评估8年绝对治疗疗效。
结果
总体8年DRFI为91%（433例远处转移），CRI最低0.2、最高3.4，DRFI范围从100%～63%。TEXT患者(n = 2267) 中位 CRI 为1.7，IQR [1.2-2.3]. 总体8年DRFI 92% (194例远处转移)，E+OFS vs T+OFS组的绝对获益为3%。最低CRI（两种治疗方式8年DRFI均为100%）至最高CRI DRFI范围为100%～15%。SOFT研究中化疗后仍保持绝经前状态的患者（n = 1271），平均CRI 2.1 [1.5-2.7]。总体8年DRFI 82% (216例远处转移)，E+OFS vs T+OFS组的绝对获益为5%；获益范围2%～10%。T+OFS vs T组绝对获益范围0%～5%。SOFT非化疗队列（n = 1353）平均CRI 1.1 [0.3-1.4]。总体8年DRFI 99%(23例远处转移)，所有三种内分泌治疗都超过97%。
结论
绝经前HR+/HER2-并具有临床病理学高复发风险特征的患者，E+OFS vs T+OFS 或 单纯T治疗，8年DFRI可绝对提高10-15% 。对于低风险患者升级的内分泌治疗获益较少，对于中危患者获益约4-5%。临床研究信息：NCT00066690, NCT00066703。
I~III期乳腺癌患者IM-MS淋巴结照射随机EORTC试验15年结果公布（ABS:504）
背景
EORTC试验22922-10925调查了内乳和锁骨上内侧（IM-MS）淋巴结（LN）照射是否会改善I~III期乳腺癌患者的结局（Clinicaltrials.gov NCT00002851）。10年结果的分析显示，无转移生存率（MFS）改善3.0%（P=0.02），总生存率（OS）改善1.6%（P=0.056）。毒性反应有限，未增加致命副反应。这是3个预定研究中的第二个，针对15年随访期的结果。
方法
患者入组标准为腋窝淋巴结浸润和/或位于内侧的原发性肿瘤。患者随机分组到IM-MS照射组或非照射组。试验最终目的为能够观察到患者10年OS增加4%（从75%增加到79%，HR=0.82），且双侧未调整对数秩检验具有5%的显著水平。次要终点为无疾病生存率（DFS）、MFS和死亡原因。预计计划进行两个长期分析，分别为随访15年和20年时进行。
结果
1996~2004年，43个中心的4004例患者随机分组。患者中位年龄54岁，59.0%为绝经后，55.6%腋窝LN浸润，I期、II期和III期患者比例分别为33.8%、52.0%和14.2%。几乎所有LN阳性（99.0%）和66.3%的LN阴性患者接受了辅助全身治疗。中位随访15.7年时，1117例患者死亡。15年时，照射组和对照组的OS分别为73.2%和70.8%（HR，0.95；95% CI，0.84~1.06；P=0.358），IM-MS LN的区域复发率分别为1.8%和3.1%，远处DFS分别为70.1%和68.1%（HR，0.92；95% CI，0.83~1.04；P=0.178），乳腺癌死亡率分别为15.8%和19.7%（HR，0.81；95% CI，0.69~0.94；P=0.005），乳腺癌复发概率分别为24.5%和27.1%（HR，0.87；95% CI，0.77~0.98；P=0.024）。第二恶性肿瘤、对侧乳腺癌或心血管死亡等发生率无差异。
结论
15年结果显示，I~III期乳腺癌患者中，内乳和锁骨上内侧淋巴结照射会造成乳腺癌死亡率和乳腺癌复发率显著降低。然而，该获益并没有转化为总生存率的改善，且没有明确解释。亚组分析和继续随访将会更好地鉴别出可从该治疗中获益的患者，以及明确死亡原因。
PERSEPHONE研究证实：6个月曲妥珠单抗非劣效于12个月(ABS:506)
关键性注册试验12个月经验治疗的结果显示，辅助曲妥珠单抗治疗已经显著改善HER+EBC患者的结局。较短的疗程可减少毒性反应和成本，同时可产生相似的有效性。至今还没有缩短疗程的试验证实其非劣效性。
方法
PERSEPHONE是一项随机3期非劣效性试验，比较了6和12个月的曲妥珠单抗，是目前为止国际上最大型的缩短疗程的非劣效性试验。与标准的英国实践一致，所有HER2+EBC患者都符合入组标准。根据ER状态、化疗（CT）类型、CT和曲妥珠单抗给药时机对患者进行分层。首要终点为诊断以来的DFS（首次复发或全因死亡）。将4000例患者按照1:1的比例随机分组使得试验可以评估6个月（5%单侧显著性，85%的效力）疗程的非劣效性，非劣效性的定义为6个月组4年DFS不低于12个月组设定的4年DFS阈值的3%（阈值为80%）。预先计划的明确DFS分析需要500例DFS事件。
结果
来自于英国152个地区的4089例患者随机分组（2007年10月~2015年7月）。69%的患者ER+；41%的CT方案为基于蒽环类药物（A），49%为基于A+紫杉烷（T），10%基于T；85%的患者辅助CT；54%的患者序贯曲妥珠单抗。中位随访4.9年时，发生319例（5%）死亡和500例（12%）DFS事件。由于两组的4年DFS为89%（95% CI，88~91），因此非劣效性边缘的风险比（HR）设置在1.29。计算得出的HR为1.05（95% CI，0.88~1.25；第95百分位数为1.22），证实6个月曲妥珠单抗的非劣效性（HR <1.29）（单侧P=0.01）。总生存率（OS）的结果一致，预先计划的DFS和OS界标分析（曲妥珠单抗6个月后）的结果也保持一致。一些分层变量存在异质性。6个月组的患者心脏不良事件减少，与12个月组（8%）相比，因心脏毒性而停止治疗的比例为4%（P <0.001）。
结论
PERSEPHONE证实，6个月曲妥珠单抗非劣效于12个月（非劣效性边缘为3%）。鉴于7~12个月治疗期间心脏毒性和其他毒性风险升高，我们的结果支持将标准曲妥珠单抗疗程降低到6个月。
新辅助减法治疗PerELISA研究的最终结果报道（ABS:507）
背景
相比于HER2+/HR-的乳腺癌，HER2+/HR+患者接受新辅助化疗联合抗HER2治疗的完全病理缓解率(pCR)更低。本次报道PerELISA研究的最终结果，这一研究旨在评估减法疗法，即无化疗的新辅助治疗方案用于部分选择性的HER2+/HR+ 乳腺癌患者的疗效（根据患者接受短期来曲唑治疗后Ki67的响应率来选择）。
方法
PerELISA研究是一项II期，多中心，无商业资助的研究，入组了绝经后可手术HER2+/HR+ 的乳腺癌患者。满足入组调节的汉子接受2周的来曲唑新辅助治疗，然后再次进行活检，评估Ki67的水平。患者分为Ki67有响应者（相比于基线， Ki67相对减少≥20%），之后在接受来曲唑治疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，治疗5个周期，21天为1个周期。Ki67无响应的患者停止来曲唑治疗，开始紫杉醇每周化疗，连用13周，同时联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。主要研究终点为乳腺和腋窝的pCR率。研究采用两步Simon’s设计法，要求43例Ki67有响应的患者中至少有8例患者达到pCR，则满足研究假设。探索性分析包括PAM50, TILs和PIK3CA。
从8个研究中心入组了64例患者：中位年龄为63岁(范围：49-83岁)；IIA期，IIB期，IIIA期的患者分别占67%，23%和9%。ER，PgR 和 ki67 表达的中位数和范围分别为: 90% (10-100)，14% (0-100)和30% (7-90)。TILs的中位值为10% (Q1 2%-Q3 15%)。PIK3CA突变率为25%。在接受2周来曲唑新辅助治疗后，44 例(69%)的患者Ki67 有响应，并在来曲唑联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗后接受手术：保乳患者66%，全乳切除的患者34%。取得pCR的患者9例(20.5%)。其中，HER2-E亚型患者相比于其他亚型患者，pCR率显著更高 (45.5% vs 13.8%, p = 0.042). 患者的亚型与Ki67的响应率显著相关(p < 0.001)。Luminal vs 非Luminal亚型患者，Ki67的响应率分别为92.6%和44%。
结论
PerElisa研究达到主要研究终点，对于短期来曲唑新辅助治疗后Ki67有响应的患者，这一无化疗的新辅助治疗有待进行进一步的研究。在Ki67 有响应的患者中，HER2-E亚型可以发现最有可能从新辅助减法治疗中获益的患者。临床试验信息: NCT02411344
首次证实：TNBC患者可通过单一的靶向药物达到RBC0（ABS:508）
TALA用于BRCA突变型（BRCA+）转移性乳腺癌显示出较好的疗效。既往的一项窗口试验的结果显示，BRCA+早期乳腺癌接受TALA治疗2个月后，肿瘤体积缩小88%（中位数）。这一研究旨在相对更大样本量的患者中，评估TALA 6个月的新辅助治疗用于BRCA+可手术乳腺癌患者的病理缓解率。
方法
研究入组肿瘤≥ 1 cm的BRCA+患者，排除HER2+ 的肿瘤。20例患者在治疗前接受了活检，接受TALA 1mg/天治疗，连续使用6个月，后续接受手术治疗。术后根据医生觉得是否给予患者辅助治疗。主要研究终点位残留肿瘤负荷（residual cancer burden ，RCB）。根据RBC0和RBC1的患者比例，可与计算缓解率并预估95%的可信区间。
结果
研究于2016年8月至2017年9月入组了20例患者，中为年龄为38岁（范围：23-58），其中BRCA1+患者16例，BRCA2+患者4例子。17 例患者为三阴性乳腺癌 (TNBC, ER/PR < 10%)，3例为HR+乳腺癌。临床分期I期，II期和III期的患者分别有5例，12例和3例，同时入组了1例炎症性乳腺癌和1例化生性软骨肉瘤癌。1例患者选择在手术前接受化疗，因此未检测RCB。截至目前，18例患者已经完成了TALA新辅助治疗，17例患者接受手术。至2018年3月，在最后2例患者完成手术后，研究将进一步更新结果。RCB0 的患者9 例，包括1例炎症性乳腺癌，1例化生性软骨肉瘤癌，8例TNBC和1例ER+浸润性小叶癌。RCBI，RCBII和RBC III的患者分别有1例，5例和2例。RCB0/1率 = 10/17 = 59%, 95% CI (36%, 78%). 1例患者报道有4度血小板减少。3度毒性包括：贫血8例，中性粒细胞减少3例，泌尿系统感染1例。最常见的1-2度毒性包括：恶性，发力，中性粒细胞减少，脱发，眩晕和气促。通过减量和输液可以缓解毒性。其中，9例患者需要减量。
结论
单纯采用TALA口服新辅助治疗，无需联合化疗，可以取得较高的病理完全缓解率，且毒性可管理。这一探索性研究的结果超过了我们既往的预期，这也是第一次证实在TNBC患者中，通过单一的靶向药物可以达到RCB0。后续需要在更大样本量的患者中进一步确认这一研究结果。临床试验信息: NCT02282345
温馨提示
早期乳腺癌专场
时间：当地时间6月4日 8:00AM-11:00AM
地点：Hall D2
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