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【专家解读】何勇教授对非小细胞肺癌ALK抑制剂临床耐药机制的深度思考

2018年05月16日

来源：肿瘤资讯

ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生的概率5-7%左右，但这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存，>4年，因此这类患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。虽然ALK突变的概率较低，但靶向药物却不少。一代药物克唑替尼，二代药物阿来替尼、色瑞替尼、Brigatinib、Ensartinib以及三代药物洛拉替尼。【肿瘤资讯】特别采访了陆军军医大学大坪医院的何勇教授，分享他对一/二代ALK抑制剂耐药机制和后续治疗策略的独到见解。

何勇

教授

陆军军医大学大坪医院呼吸内科主任、教授、主任医师，博士研究生导师
中华医学会呼吸医师分会肺癌学组委员和青委会委员
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员和青委会委员
重庆市中西医结合学会呼吸专委会主任委员
重庆市医学会呼吸专委员会副主任委员
重庆市医师协会呼吸医师分会副会长
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

一/二代ALK抑制剂的不同耐药机制

ALK重排是非小细胞肺癌中较为少见的一类分子亚型，ALK抑制剂的耐药主要是（1）ALK通路依赖的：包括明确ALK激酶域的突变和ALK扩增；（2）非ALK通路依赖的：如IGF-R2、PI3K、MAPK等旁路的活化所引起的耐药；或未检测到激酶域突变等，机制不明的耐药，称之为ALK野生型耐药。

对于一代ALK抑制剂的耐药，有一个占据主导的耐药机制，即药代动力学所引起的进展，是由一代药物本身的特点所决定的。一代ALK抑制剂克唑替尼耐药约有60%是由药代动力学问题所引起的，是由于药物暴露浓度不够引起的进展，这部分耐药可通过增加用药量来改善疗效，因此临床上在进展后持续使用克唑替尼仍可能有较长时间的获益。而二/三代ALK抑制剂的耐药机制则主要是与ALK通路及相关旁路的有关。因此，一代与二/三代ALK抑制剂耐药机制的最大区别是一代耐药更多涉及药代动力学问题。

一/二代ALK抑制剂耐药后的治疗选择

针对上述的耐药机制应“对症下药”。突变引起的耐药可选择对应的二/三代ALK抑制剂；旁路活化引起的耐药可联合相关的旁路抑制剂治疗；而克唑替尼耐药的患者有很大一部分是由于药代动力学问题引起的，在缓慢进展的情况下持续或增量使用克唑替尼，仍可能达到较好的疾病控制状态。

据研究报道，克唑替尼PFS约为11个月，临床实践回顾性分析的PFS长达17个月，大部份患者治疗后更多表现为缓慢进展和局部进展，而全身性或爆发式进展的患者仅占5%。在克唑替尼耐药后持续使用克唑替尼仍能获得超过16个月的生存时间，总计约28个月的生存获益。因此，作为医生不能忽视这一情况，避免随便停药而使克唑替尼的药效得不到充分发挥。

过去的观点认为，克唑替尼耐药后只有激酶域突变的患者才选用二/三代ALK抑制剂。但事实上克唑替尼耐药后存在激酶域突变的患者仅占20%-30%，而二代抑制剂如色瑞替尼和阿来替尼的临床研究入组对象为克唑替尼耐药患者（并未检测突变状况），最终的总反应率ORR达70%以上。这说明其中一部分克唑替尼耐药并无ALK激酶域点突变的患者能从二代ALK抑制剂治疗中获益。

有研究表明，二代ALK抑制剂耐药后，未发生激酶域突变的患者使用三代抑制剂的效果则很差。有研究推测，这是因为克唑替尼是一个不完全ALK通路抑制剂，耐药后增量可更强效地抑制ALK通路；或在耐药后使用如Brigatinib、阿来替尼等完全ALK通路抑制剂仍然能发挥作用；而本身作为完全ALK通路抑制剂的药物耐药后如没有三代ALK抑制剂能克服的激酶域突变，就难以获益于三代抑制剂的使用。当然，这一推测有待研究的进一步证实。因此二代ALK抑制剂耐药后，需进行病理组织或血液活检以查明耐药原因，进而对症下药。例如一位病人在Brigatinib（AP26113）耐药后检测发现c-Met扩增，因此联合克唑替尼治疗，疗效较好，病情已稳定4个多月。

合理的排兵布阵，实现长期生存获益

对于脑转移患者，阿来替尼有良好的血脑屏障渗透能力，且不是P-糖蛋白的底物，在脑脊液和脑组织中能维持有效的血药浓度，因此对脑转移患者应一线使用阿来替尼。

研究证实，一线使用克唑替尼再序贯色瑞替尼或阿来替尼能获得50个月左右的生存时间，这是目前肺癌最好的生存数据。虽然克唑替尼的PFS只有11个月，但缓慢进展后的持续用药带来的生存获益亦是延长患者总生存不可忽视的因素。

阿来替尼是目前肺癌药物中获得最长PFS（约25.7个月甚至更长）的药物，已经获得了NCCN指南的一线优先推荐。但目前阿来替尼缺乏长期随访的生存数据，日本II期临床研究结果显示其4年的总生存率超过70%，III期研究数据尚未成熟。研究报道，使用二代ALK抑制剂的患者约有40%会发生G1202R突变，后续的治疗选择三代ALK抑制剂洛拉替尼能延长约7个月的无疾病进展生存时间。即一线阿来替尼、二线洛拉替尼、三线化疗总体PFS超过40个月，但总生存是否能超过50个月值得期待。更多研究结果的揭晓会告诉我们答案！

对于临床治疗的排兵布阵，要充分发挥每个药物的优势，不仅要考虑一线治疗的PFS长短，同时也应考虑后续接受二线治疗的患者占比及疗效(PFS2)，甚至需要考虑二线后治疗的全程管理，最终让癌症实现慢病化。

2018AACR公布：Lorlatinib对ALK激酶结构域突变的ALK+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效

背景

Lorlatinib是一种选择性的、强效、能透过血脑屏障的第三ALK/ROS1 TKI，能有效对抗大多数已知的耐药突变。在这I/II期研究中，Lorlatinib用于ALK+或ROS1+晚期NSCLCL患者展现出非常好的临床疗效，这部分患者中大部分合并中枢神经系统转移且既往接受过多线治疗。为了寻找与应答相关的分子，对先前用ALK-TKI治疗并且接受Lorlatinib推荐II期剂量的治疗的患者的循环游离DNA（cfDNA）和肿瘤组织进行了分子表达谱分析。

方法

正在进行的II期研究（NCT01970865）包含4个既往接受过治疗的ALK+患者队列，分析其生物样本：EXP2队列（先前仅接受克唑替尼单药治疗），EXP3队列（先前接受克唑替尼+化疗[CT]或任何其他ALK TKI±CT），EXP4队列（先前接受2个ALK TKI±CT）和EXP5队列（先前接受3个ALK TKI±CT）。本研究收集到190例基线血浆和188例肿瘤组织样本（存档或活组织检查）。采用数字测序分析血浆DNA的ALK突变（Guardant360，Guardant Health，Inc.，Redwood City，CA，USA）；用聚焦ALK突变下一代测序（NGS）分析肿瘤组织DNA（Molecular MD，Portland，OR，USA）。

图1 研究设计

在EXP2-5队列190个血浆样本中，139例（73％）没有任何可检测到的ALK激酶结构域突变（包括38个没有可检测到的cfDNA），45例（24％）在单个样本中检测到多达8个突变，6例（3％）无法分析。总共检测到75个ALK突变（由27个独特的ALK突变组成），其中ALK G1202R突变最为频繁（25％），其次是F1174（15％），L1196M（15％），G1269A（11％），和I1171突变（8％）。

屏幕快照 2018-05-11 下午10.34.58.png

图2 突变检测情况

Loratinib对一代和二代ALK抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）具有不同的疗效。对于克唑替尼耐药而且未使用过其他ALK抑制剂的患者，是否检出ALK二次突变对Loratinib的疗效没有影响，无ALK突变的ORR为72.1%，有ALK突变的ORR为73.3%；而对于使用过2种以上ALK抑制剂（二代ALK抑制剂）的患者，无ALK突变的ORR为26.4%，有ALK突变的ORR为61.2%。